Curs II MG A

Farmacocinetica curs II Farmacologie I

Obiective • Descrierea etapelor de transport, distribuție, biotransformare și eliminare a medicamentelor • Descrierea interacțiunilor medicamentoase în diversele etape farmacocinetice • Descrierea procesului de prim pasaj hepatic și a circuitului enterohepatic • Explicarea fenomenului de inducție și inhibiție enzimatică, cu consecințele clinice ale acestora • Explicarea parametrilor farmacocinetici și importanța lor clinică • Explicarea cineticii dozelor multiple în funcție de administrare

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR • Se realizează plasmatic și debutează din momentul ajungerii medicamentelor în sânge și durează până la extragerea lor de către diverse țesuturi și până la eliminarea renală.

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR • Medicamentele sunt transportate sub două forme: • fracția liberă • și fracția legată de proteinele plasmatice

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR • Fracția liberă este farmacodinamic activă, cea care penetrează membranele biologice, având acces la nivelul receptorilor. • Fracția legată este inactivă farmacodinamic având rol de depozit tranzitor pentru medicamente în sânge.

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR • Albuminele sunt principalele proteine plasmatice cu capacitate de fixare a medicamentelor. • Legarea de proteine se face prin legături reversibile de tip ionic, van der Waals, de hidrogen.

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR • Globulinele au o capacitate de legare mai mică dar pot lega selectiv anumite substanțe: • transcortina leagă corticosteroizii • ceruloplasmina- ionii de cupru • transferina- ionii de fier • transcobalamina- vitamina B12.

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR • O parte nesemnificativă din medicamente se leagă de hematii, sau de lipoproteineanticoagulantele orale

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR • Între fracția liberă și cea legată există: • un echilibru • pe măsură ce fracția liberă se distribuie, de pe proteinele plasmatice se desprinde o cantitate proporțională cu consumul • procesul este reversibil.

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR • Unele medicamente total legate de proteinele plasmatice, nu generează efecte sistemice, ex: • acid nalidixic • nitrofurantoina

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR • Stările patologice care determină scăderea nivelului proteinelor plasmatice (insuficiența hepatică, sindrom nefrotic), determină creșterea fracției nelegate, disponibilă pentru distribuție și implicit pot genera efecte toxice.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE ÎN ETAPA DE TRANSPORT • Pot apare între două medicamente, unul dintre ele acționând ca agent de deplasare de pe proteinele plasmatice, ex: • aspirină- sulfonamide (risc de hipoglicemie) • aspirina- fenitoina • fenilbutazona- anticoagulante orale (warfarina)risc de sângerări • verapamil- digoxina • antidiabetice orale- anticoagulante orale

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE ÎN ETAPA DE TRANSPORT • Consecințele de importanță clinică ar fi toxicitatea datorată creșterii tranzitorii a fracției libere a medicamentului dislocat de pe proteinele plasmatice.

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • După ce sunt absorbite, medicamentele ajung în sânge, denumit compartimentul central al organismului (intravascular)→ după care se distribuie în lichidul extracelular (compartimentul interstițial) și în lichidul intracelular.

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • Medicamentele se distribuie: • fie uniform, ocupând spațiul hidric total al organismului (spațiul intracelular+ spațiul extracelular) • fie neuniform ocupând preponderent anumite spații.

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • Unele medicamente se cantonează strict intravascular: • Heparina • Dextran • Manitol

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • • • • •

Alte medicamente se distribuie intracelular: hormonii steroizi hormonii tiroidieni vitamina D citostatice

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • Majoritatea medicamentelor se distribuie în spațiul interstițial unde acționează la nivelul receptorilor de pe membranele celulare.

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • • • •

Distribuția este rezultatul a 3 factori: vascularizația structurii biologice respective penetrabilitatea prin barierele biologice locale afinitatea unui organ, țesut sau constituent celular pentru medicamentul administrat

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • Medicamentele se distribuie inițial către teritoriile intens vascularizate: • SNC, cord, ficat, rinichi • Se distribuie mai puțin în teritorii mai slab irigate: • mușchi scheletici, pielea, articulații • Organe denumite sanctuare, unde medicamentele pătrund în cantități reduse: • ochiul, testiculul

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • În SNC, puține medicamente sunt capabile să străbată bariera hematoencefalică deși un procent însemnat din doza absorbită este prezentă în circulația cerebrală, doar o fracție mică ajunge să acționeze asupra celulelor nervoase.

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • Substanțele polare ( ex. curarizantele) nefiind liposolubile, nu ajung în creier. • Anestezicele generale fiind liposolubile, traversează membrana hematoencefalică cu ușurință, generând efectul narcotic.

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • Unele organe și structuri au afinitate pentru anumite medicamente: • fierul în măduvă • calciul și fosforul în oase • iodul în tiroidă • diureticele tiazidice în rinichi

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • • • • •

Unele medicamente se pot depozita tisular: narcoticele în țesutul adipos tetraciclinele în oase morfina în creier clorochina în ficat

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR Redistribuția • este procesul invers distribuţiei, când medicamentul, după distribuţia primară într-un ţesut, ajunge din nou în sânge şi de aici se redistribuie în alt ţesut. • Ex.: în cazul narcoticelor intravenoase, substanţe liposolubile, care sunt captate de creier, îşi produc efectul rapid, apoi trec în sânge şi de aici se redistribuie în ţesutul adipos.

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR • Însă, cu toate că efectul farmacodinamic (narcoza) dispare, ele rămân în organism. • O nouă administrare poate duce la depăşirea capacităţii organismului de a metaboliza şi elimina medicamentul. De aceea, este interzisă repetarea administrării în decurs de 24 de ore!

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Este procesul de metabolizare al medicametelor, prin care acestora li se micșorează sau anulează activitatea farmacologică, ușurând astfel eliminarea lor.

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Metabolizarea are loc în principal în ficat. • Medicamentele pot suferi acest proces și în tractul gastrointestinal, plămân, rinchi, piele, creier.

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Procesul de metabolizare va duce la încărcarea electrică a moleculelor (trecerea intr-o formă hidrosolubilă) • devin neliposolubile, îngreunând traversarea membranelor biologice și ușurând eliminarea renală.

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Bioinactivarea sau detoxifierea• se produce în cazul majorității medicamentelor, poate fi totală sau parțială. Exemple: barbituricele, morfina, acetilcolina, procaina

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Bioactivarea - prin care este micșorată polaritatea sau apar grupări active. • În acest caz, medicamentul inițial inactiv este activat prin metabolizare, se numește promedicament, exemple: • cortizon → hidrocortizon • prednison → prednisolon • levodopa → dopamină

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Tot prin acest proces (bioactivare) unii metaboliți au același profil farmacodinamic ca al precursorilor: • imipramina → dezipramină • aspirina → salicilat • codeina → morfină • fenacetina → paracetamol • amitriptilina → nortriptilina • diazepam → nordiazepam.

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Biotoxificarea- proces prin care rezultă metaboliți cu potențial toxic: • parationul, prin desulfurare oxidativă se transformă în paraoxon și malaoxon, care sunt structuri organofosforice din clasa anticolinesterazicelor ireversibile

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • izoniazida- metabolitul acetilhidrazida, cu acțiune toxică hepatică • alcool metilic- metaboliții aldehida formică și acidul formic care produc acidoză severă cu leziuni degenerative ale retinei și nervului optic • paracetamol- metabolit Nacetilbenzochinonimină, cu instalarea insuficienței hepatice acute.

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Unele medicamente se pot metaboliza în etapa anterioară absorbției, cu reducerea biodisponibilității acestora, ex: • În stomac, la pH-ul acid: • insulina • Penicilina G sunt hidrolizate în produși inactivi

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • În intestin: • aspirina • cloramfenicolul palmitat pot fi degradate de esteraze În peretele intestinal unele medicamente: izoprenalina, terbutalina, sunt extensiv conjugate.

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Morfina, la nivel intestinal suferă un proces de glucuronoconjugare, motiv pentru care nu se administrează intern. • La nivelul pielii se pot produce reacții de biotransformare pentru: • hidrocortizon • fluorouracil • vidarabina cu scăderea acțiunii acestora.

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Un factor implicat în biotransformare este efectul de prim pasaj hepatic, prin care medicamentele după administrare orală, prin intermediul circulației portale ajung în ficat unde pot suferi un proces intens de metabolizare, ex.: • nitroglicerina • propranolol • verapamil • morfina.

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR • Astfel, o anumită doză de medicament, poate fi incomplet disponibilă, cu biodisponibilitate redusă, ca o consecință a metabolizării presistemice. • Biodisponibilitate = fracția de medicament care ajunge în sânge după ce se absoarbe

Biotransformarea la nivel hepatic • etapa I - au loc reacții de oxidare, reducere și hidroliză • rezultă metaboliți cu grupări funcționale polare: hidroxil, carboxil, amină, etc.

Biotransformarea la nivel hepatic • etapa a IIa – include reacții de conjugare cu acid glucuronic, cu radicali acetil, cu grupări sulfat, metil, cu aminoacizi, cu glutation • rezultă compuși inactivi, hidrosolubili, care se vor elimina renal.

Biotransformarea la nivel hepatic • În etapa I principala cale de metabolizare este reprezentată de reacțiile de oxidare, care se realizează la nivelul sistemelor microzomiale oxidative de la nivelul hepatocitelor, cel mai important fiind cel al citocromului P450

Biotransformarea la nivel hepatic • • • • • • • • • •

Medicamente metabolizate oxidativ: propranolol barbiturice benzodiazepine anticoagulante cumarinice fenitoina codeina amfetamine vitamina B12 și unele substanțe endogene, cum ar fi: acizi grași, hormoni steroizi, bilirubină, etc.

Biotransformarea la nivel hepatic • Catalizarea proceselor de oxidare poate fi realizată și de enzime nonmicrozomiale: • monoaminoxidaza (MAO) din rinichi, ficat, țesut nervos, dezaminează oxidativ noradrenalina, adrenalina, 5hidroxitriptamina și alte amine biogene, rezultând aldehidele corespunzătoare.

Biotransformarea la nivel hepatic • alcool- dehidrogenaza catalizează transformarea alcoolului etilic și metilic în aldehida acetică respectiv formică, care prin oxidare rezultă în acid acetic și acid formic. • xantinoxidaza, pe lângă sinteza acidului uric, acționează asupra alopurinolului, azatioprinei și 6- mercaptopurinei

Biotransformarea la nivel hepatic • Hidroliza medicamentelor • Implică metabolizarea structurilor esterice și amidice, sub acțiunea esterazelor și amidazelor. • Esterazele sunt prezente în plasmă, hematii, ficat, rinichi și alte țesuturi. • Compușii endogeni și exogeni cu structură esterică care sunt metabolizați prin hidroliză sunt: acetilcolina, atropina, succinilcolina, procaina.

Biotransformarea la nivel hepatic • Etapa a IIa – conjugarea medicamentelor • Medicamentul parțial metabolizat în prima etapă se cuplează cu compuși endogeni, aflați în stare activată, rezultând conjugați inactivi cu polaritate crescută ceea ce le favorizează excreția rapidă. • Procesul necesită prezența unor enzime de transfer, transferaze, localizate în microsomi sau în citosol.

Biotransformarea la nivel hepatic • Glucuronoconjugarea- constă în cuplarea substanțelor cu acid glucuronic, catalizat de uridindifosfat- glucuronil transferaza microzomială hepatică și este un proces prin care se metabolizează: • bilirubina • cloramfenicol • digoxina • morfina • tiroxina

Biotransformarea la nivel hepatic • Acetilarea- implică transferul unui rest acetil ce provine de la acetil-CoA, sub acțiunea acetiltransferazei aflată în citosol și este procesul prin care se metabolizează: • izoniazida • hidralazina • rifampicina • fenelzina • acidul para- aminobenzoic • acidul para- aminosalicilic.

Biotransformarea la nivel hepatic • Sulfoconjugarea- implică cedarea unei grupări sulfat de către fosfoadenozil fosfosulfat, sub influența sulfotransferazei aflată în citosol. În acest fel se metabolizează: • estrogenii • alcooli • metil- DOPA.

Biotransformarea la nivel hepatic • Metilarea- constă în transferul grupării metil din structura adenosil- metioninei, sub acțiunea N- acetil transferazei. În acest mod se metabolizează aminele endogene: • adrenalina • noradrenalina • dopamina.

Biotransformarea la nivel hepatic • Glicinoconjugarea- constă în cuplarea medicamentelor cu glicină, sub acțiunea acilCoA glicin transferazei mitocondriale, și sunt metabolizate: • acidul benzoic • acidul salicilic

Biotransformarea la nivel hepatic • Glutationconjugarea- constă în cuplarea cu glutation, sub acțiunea glutation transferazei citoplasmatice. • Un exemplu ar fi metabolizarea paracetamolului. • La doze mari se ajunge la epuizarea grupărilor -SH libere ale glutationului cu necroză hepatică.

Circuitul enterohepatic • Substanțele conjugate cu acid glucuronic, ajung cu ajutorul sistemelor de transport din hepatocit în bilă, și din nou în intestin (eliminare biliară) • Glucuronizii pot fi degradați de betaglucuronidazele bacteriene și substanța activă poate fi din nou reabsorbită→ circuitul enterohepatic • Substanțele conjugate nu trec din hepatocit doar în bilă, ci și în sânge, aceștia vor fi supuși filtrării glomerulare și eliminării prin urină.

Circuitul enterohepatic • Medicamentele care intră în circuitul enterohepatic sunt eliminate lent din organism. Ex.: • digitoxina • aspirina • cloramfenicol • diazepam • morfina • metronidazol

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL BIOTRANSFORMĂRII

• Există două procese care au o importanță clinică deosebită: • inducția enzimatică. • inhibiția enzimatică

Inducția enzimatică • Unele medicamente, cu structură chimică diferită, prin administrare îndelungată și repetată au un efect inductor asupra citocromului P- 450 • fie prin creșterea sintezei sale • fie prin scăderea metabolizării sale

Inducția enzimatică • Consecințe • procesul va accelera viteza de metabolizare, cu o diminuare progresivă a efectului farmacologic al medicamentului respectiv sau a altui medicament co- administrat.

Inducția enzimatică • • • • • • • • • • •

Cele mai importante medicamente inductoare enzimatice: fenobarbitalul fenitoina carbamazepina rifampicina spironolactona glucocorticoizii macrolidele izoniazida clofibrat alcoolul

Inducția enzimatică • Ex. - Administrarea cronică de antiepileptice și anticoagulante cumarinice → poate influența efectul farmacologic al acestora, prin creșterea metabolizării cu scăderea efectului anticoagulant.

Inducția enzimatică • De asemeni, autoinducția enzimatică este implicată în inducerea toleranței la medicament cu diminuarea progresivă a intensității efectelor medicamentului, necesitând o creștere progresivă a dozelor pentru menținerea aceleiași intensități terapeutice.

Inhibiția enzimatică • Unele medicamente determină inhibiția citocromului P- 450, micșorând procesul de epurare a altor medicamente.

Inhibiția enzimatică • Cele mai importante medicamente inhibitoare enzimatice sunt: • cimetidina • ketoconazolul • inhibitorii de MAO (antidepresive) • eritromicina • ciprofloxacina care pot crește efectul farmacologic al unor medicamente co- administrate, cum ar fi: amiodarona, petidina, teofilina, ciclosporina

Inhibiția enzimatică • Consecința clinică în cazul inhibiției enzimatice constă în riscul apariției reacțiilor toxice, mai ales pentru medicamentele cu un indice terapeutic mic, cum e cazul teofilinei.

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR • Principala cale de eliminare a medicamentelor este cea renală. • • • • • • • •

Alte căi de eliminare sunt: digestivă pulmonară biliară lactată salivară cutanată placentară

Eliminarea renală • Aproximativ 90% din medicamente se elimină pe această cale, prin trei mecanisme: • filtrare glomerulară • secreție tubulară • reabsorbție tubulară.

• Filtrarea glomerulară- se face în sensul gradientului de concentrație, din sânge în urina primară, datorită diferențelor de presiune hidrostatică și coloidosmotică dintre capilarele glomerulare și spațiul liber din capsula Bowman. • Sunt filtrate substanțe cu greutate moleculară mică și nelegate de proteinele plasmatice, exemple: barbituricele, benzodiazepinele.

• Secreția tubulară- se face împotriva gradientului de concentrație, e un proces activ ce necesită energie, medicamentele difuzează din capilarele sanguine în lumenul tubar. Este cel mai eficient mecanism de eliminare al medicamentelor și implică două mecanisme: • secreția acizilor (mecanismul anionic), prin care se elimină acizii, de exemplu penicilinele • secreția bazelor (mecanismul cationic), prin care se elimină bazele: procaina, amfetaminele

• Fiecare sistem transportor este saturabil și se caracterizează prin o limită maximă de transport. • Afinitatea medicamentelor pentru sistemul transportor este mai mare decât cea pentru proteinele plasmatice, deci procesul de secreție tubulară nu este afectat de legarea de proteinele plasmatice.

• Reabsorbția tubulară- se realizează pentru majoritatea medicamentelor prin difuziune pasivă (se datorează diferenței de concentrație dintre urina tubulară și spațiul interstițial, precum și pH-ului fluidului intratubular) și vizează substanțe liposolubile sau neionizate. • Prin creșterea diurezei este intensificată eliminarea medicamentelor, datorită scăderii gradientului de concentrație între fluidul tubular și sânge.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL ELIMINĂRII

• Prin administrarea concomitentă a unor medicamente ce interferă cu filtrarea, secreția și reabsorbția, se poate modifica eliminarea renală a unor medicamente

• Modificarea pH-ului, prin acidifierea urinii (cu clorură de amoniu) favorizează ionizarea medicamentelor bazice (chinidina- un antiaritmic) care nu vor mai fi reabsorbite.

• alcalinizarea urinii (cu bicarbonat de sodiu sau hidroxid de magneziu) favorizează ionizarea medicamentelor acide (aspirina), scăzând reabsorbția și implicit favorizând eliminarea.

• Acest mecanism prin care se modifică pH-ul urinar prin administrarea pe cale sistemică a unor substanțe, se folosește în diverse intoxicații acute cu medicamente: • aspirina, fenobarbitalul, amfetamine.

• Competiția la nivelul transportorilor ce intervin în secreția tubulară poate duce la obținerea unor concentrații plasmatice mai mari, timp mai îndelungat.

• Probenecidul asociat cu: peniciline, cefalosporine, sulfonamide, diuretice tiazidice, metotrexat • permite obținerea unor concentrații eficiente prin administrarea unor doze inferioare celor uzuale.

• Creșterea fluxului sanguin renal indus de vasodilatatoare, tonicardiace, poate determina creșterea eliminării altor medicamente.

• Pentru majoritatea medicamentelor, eliminarea decurge după o cinetică de ordinul I- în unitatea de timp medicamentul se elimină într-o proporție constantă din cantitatea totală • este funcție liniară de concentrația plasmatică, în consecință Clp este constant la concentrațiile terapeutice uzuale.

• În cinetica de ordinul I t1/2 (timpul necesar pentru a se reduce la jumătate concentrația plasmatică), are o valoare constantă, indiferent de cantitatea totală de medicament din organism.

• Ex. administrarea a 80 mg de medicament cu t1/2 = 4h va avea următorul mod de eliminare: 80 mg- 4h→40 mg- 4h→20 mg- 4h →10 mg4h→5 mg

• În eliminarea după o cinetică de ordinul 0 cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp este constantă, indiferent cât medicament există în organism- ex etanolul • eliminarea durează cu atît mai mult timp cu cât există o cantitate mai mare de medicament în organism

• Ex.: dacă se administrează 80 mg de medicament și 10 mg se elimină la 4 h, timpul necesar eliminării va fi: • 80 mg- 4h→ 70 mg- 4h → 60 mg- 4h → 50 mg4h →40 mg • rata eliminării este independentă de concentrația plasmatică (cantitatea de medicament)

• În cazul capacității limitate a mecanismelor de epurare- sistemul transportor al secreției tubulare sau biliare saturat sau sistemul enzimatic metabolizant saturat→ procesul are loc după o cinetică de ordinul 0, epurarea fiind constantă- ex. alcoolul etilic

• Fenitoina • Acidul acetilsalicilic • Dicumarol Se epurează conform unei cinetici intermediare, la doze mari cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0. !!! mici creșteri de doză determină creșteri mari ale conc. plasmatice, consecutiv a efectului farmacodinamic, cu risc toxic.

Alte căi de eliminare • • • • •

Calea rectală Compuși care nu se absorb: carbonat de calciu compuși de magneziu, aluminiu aminoglicozide

Alte căi de eliminare • Calea rectală • Colestiramina și cărbunele activat formează complexe neabsorbabile cu diverse medicamente, accelerând eliminarea lor digestivă: • anticoagulante cumarinice • fenobarbital • digitoxină • amitriptilină

Alte căi de eliminare • • • • • • • • •

Calea biliară se realizează printr-un sistem de transport activ digitoxina cromoglicat disodic eritromicina rifampicina indometacina estradiol morfina

Alte căi de eliminare • • • •

Prin secreția salivară este cantitativ lipsită de importanță poate prezenta: interes terapeutic →utilizarea rifampicinei în infecțiile faringiene cu meningococ • interes diagnostic→hiperplazia gingivală, corelată cu excreția salivară a fenitoinei, la epileptici →depozitele gingivale din intoxicațiile cu plumb, mercur, arsenic

Alte căi de eliminare • Prin secreția salivară • unele medicamente realizează concentrații asemănătoare celor din plasmă, se pot doza, având importanță practică în situația în care recoltarea sângelui prezintă dificultăți: • teofilina, litiu, salicilați, fenitoina, fenacetina, cafeina, etanol, diazepam, fenobarbital, digoxin

Alte căi de eliminare • prin secreția lactată • consecințe toxice asupra sugarului • cloramfenicol, anticoagulante orale, morfina

Alte căi de eliminare • Pulmonar • predomină pentru substanțele volatile sau gazoase- anestezice generale

Alte căi de eliminare • Cutanat și prin fanere- nesemnificativă • importantă terapeutic pentru unele antimicotice- griseofulvina, în micozele cutanate • importanță toxicologică- plumb, mercur, arsenic, detectabile în păr timp îndelugat

PARAMETRII FARMACOCINETICI • Biodisponibilitatea • Reprezintă proporția de medicament disponibilă pentru acțiunea farmacologică. • Măsoară proporția din doza de medicament administrată care ajunge în sânge, și se calculează după formula: • Bd%= ( Cp.o./Cp.iv.) x 100 • C p.o.= concentrația plasmatică după administrare orală • C p. iv.= concentrația plasmatică după administrare intravenoasă

• Biodisponibilitatea este 100% după administrare intravenoasă. • Biodisponibiliatea după administrare orală suferă variații din cauza absorbției, • exemple: Bd= 60% pentru amplicilină, Bd = 75% pentru amoxicilină.

• Valori mici ale biodisponibilității arată o absorbție incompletă, datorată: • primului pasaj hepatic, unde o mare parte din medicament este inactivată, de exemplu nitroglicerina are Bd= 10% • unui tranzit intestinal rapid • unor modificări patologice ale mucoasei intestinale • unor preparate farmaceutice necorespunzătoare

• Biodisponibilitatea se măsoară în cadrul studiilor farmacocinetice din farmacologia clinică cu ocazia introducerii medicamentelor noi.

• Concentrația plasmatică • Este cantitatea de medicament aflată în plasmă și este corelată cu efectul farmacologic sau toxic al medicamentului. • Există nivele terapeutice, toxice și letale ale concentrației plasmatice.

• Se măsoară în cadrul studiilor farmacocinetice ale medicamentului, iar în practica terapeutică nu se impune ca o necesitate, decât în: • condițiile administrării unor medicamente cu potențial toxic, adică cele cu indice terapeutic mic (digoxina, teofilina, fenitoina) • bolnavi cu insuficiență hepatică, renală • la bolnavi suspectați de non- complianță.

• Timpul de înjumătățire- t 1/2 • Este timpul necesar scăderii la jumătate a concentrației de medicament în plasmă. • Este un parametru important când vrem să determinăm persistența unui medicament în organism. • t1/2 depinde la început de volumul de distribuție (Vd ) apoi predominant de procesul de epurare, adică de clearance (Cl).

• Pentru majoritatea medicamentelor t1/2 este cuprins între 2 și 10 ore. • Cunoașterea t1/2 este utilă în stabilirea dozelor și a intervalului dintre acestea.

• Volumul aparent de distribuție • Reprezintă volumul de lichid în care se distribuie un medicament. • Este aparent deoarece de multe ori se abate de la valorile fiziologice și de multe ori nu este vorba de un volum real.

• Se calculează după formula: Vd = D/Co (se exprimă în l sau l/kg) • D = doza de medicament în mg administrată iv. • Co = concentrația plasmatică inițială, sau la momentul 0, în mg/l • Acest calcul este valabil pentru un model unicompartimental (organismul uman este considerat un singur compartiment).

• În cazul unui Vd mic, 3l, medicamentul este distribuit numai intravascular, exemplu: heparina, dextranii.

• În cazul unui Vd mai mare, 14l medicamentul se distribuie în compartimentul intravascular+extracelular, exemplul medicamentelor polare care nu pot străbate membranele celulare:curarizantele, aminoglicozidele.

• Un Vd mare de 42l, arată diststribuția în tot organismul, compartimentele vascular+ extracelular+ intracelular, exemplul medicamentelor liposolubile: diazepam, fenobarbital, fenitoina.

• Valorile volumului de distribuție pot fi aparent foarte mari datorită acumulării medicamentelor în diverse țesuturi: mușchi, țesut adipos.

• Clearance-ul • Cl plasmatic- reprezintă volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp. • se caculează pe baza variației concentrației plasmatice a medicamentului în timp după o administrare unică • Clp=D/Cc (D=doza; Cc= conc. plasmatică constanta)

• Clearance-ul plasmatic exprimă clearance-ul sistemic sau total (Clt), care este suma clearance-ului hepatic și renal. • Acest parametru este important deoarece permite aprecierea duratei efectului unui medicament ( cât timp acesta rămâne în organism).

• Clearance-urile de epurare ridicate, hepatic sau renal , modifică deci Clp al medicamentelor și impun prudență în administrare în special la bonavi cu insuficiență hepatică, renală, sau cardiacă.

Cinetica dozelor multiple după administrări regulate • În cazul administrării repetate a medicamentelor contează intervalul de timp dintre doze. • Când intervalul dintre doze este mai mic decât cel necesar epurării totale (adică de 4 ori timpul de înjumătăţire), substanţa se acumulează. • Când cantitatea administrată devine egală cu cea epurată se realizează o stare de echilibru sau de platou- Css “steady state” • În jurul acestui platou se produc fluctuaţii după fiecare administrare.

Evoluția temporală a concentrației medicamentului după administrări regulate

Cinetica dozelor multiple după administrări neregulate • dacă două doze succesive sunt omise, nivelul plasmatic va scădea sub nivelul terapeutic, fiind necesară o perioadă mai lungă pentru a ajunge din nou la nivelul plasmatic terapeutic. • respectarea indicațiilor de administrare a tratamentului de către pacient= complianță

Evoluția temporală a concentrației medicamentului după administrări neregulate

Acumulare, doza, interval de dozare si fluctuatiile nivelului plasmatic

• Succesul terapiei medicamentoase se obține atunci când concentrația medicamentului este menținută constantă iar pentru aceasta: • este necesară administrarea regulată • respectarea dozelor • respectarea intervalelor pentru a evita atât scăderea conc. plasmatice sub nivelul eficient terapeutic, cât și depășirea acestuia și apariția reacțiilor toxice