Curs IX MG A

Antiparkinsoniene Antiepileptice

Curs IX

Boala Parkinson • Se caracterizează printr-un sindrom hiperton hipokinetic • Este datorată distrugerii idiopatice a unor neuroni dopaminergici din corpul striat (zona numită substanța neagră)→deficit de dopamină • Se manifestă prin hipertonie generalizată a musculaturii striate, hipokinezie cu pierderea supleței mișcărilor voluntare, uneori cu amimie și tremor fin al extremităților

Sindromul parkinsonian• poate fi secundar - aterosclerotic, posttraumatic , medicamentos - ca urmare a blocării R dopaminergici prin medicamente neuroleptice

Boala Parkinson • La nivelul corpului striat există un echilibru dinamic între dopamină și acetilcolină, responsabil de buna desfășurare a activității motorii voluntare • Dopamina, prin intermediul unor R de tip D2 exercită un efect inhibitor, iar Ach prin intermediul R muscarinici, un efect excitator • Dezechilibrarea acestui sistem în sensul scăderii relative a activității dopaminergice față de activitatea colinergică este responsabilă de apariția bolii Parkinson • scăderea relativă a activității Ach față de activitatea dopaminergică se întâmplă în coree, unde apar mișcări coreice (m. spasmodice involuntare, rapide ale mâinilor și picioarelor), atetozice (m. lente și neregulate care implică fața, gâtul, extremități) sau mixte

Farmacoterapie • I. Creșterea activității dopaminergice cerebrale • Dopamina ca atare nu se poate utiliza deoarece nu străbate bariera hematoencefalică 1. Se administrează Levodopa, un precursor al dopaminei 2. Medicamente care împiedică degradarea dopamineiinhibitoare ale MAO și ale COMT- Selegilina, Rasagilina 3. Medicamente agoniste directe ale R dopaminergiciBromocriptina, Ropinirol, Pramipexol 4. Medicamente care cresc eliberarea sinaptică de dopaminăAmantadina

Farmacoterapie • II. Anticolinergice- Trihexifenidil, Benzotropina, Difenhidramina

Levodopa • precursor al Dopaminei • Corectează hipokinezia, rigiditatea, tremorul. • La periferie se transformă în DA, NA şi A- doar o mică parte ajunge în SNC. • De aceea ar trebui date doze foarte mari, care produc efecte adverse catecolaminergice: tahicardie, aritmii cardiace, creșterea consumului de oxigen al miocardului, hipotensiune ortostatică • Piridoxina este un cofactor în procesul dopadecarboxilării levodopei, este CI în cursul tratamentului cu levodopa

Levodopa • Se asociază cu inhibitori de dopa-decarboxilază, care păstrează L-Dopa nemetabolizată în periferie, crește proporția de levodopa care ajunge în creier şi se va transforma în dopamină. • Inhibitori de dopa-decarboxilază Carbidopa şi benserazida • Avantaje- crește eficacitatea levodopei prin creșterea disponibilului cerebral în dopamină, scăderea frecvenței și gravității reacțiilor adverse periferice • Preparate combinate: Nacom, Sinemet, Zimox, Madopar.

Levodopa+ Carbidopa • Efecte farmacologice • corectează toate manifestările patologice ale bolii Parkinsonhipertonia și hipokinezia pot să dispară, tremorul diminuează • efectul devine net manifest după 2-3 săptamâni, e maxim după 2 luni • efectul se datorează creșterii disponibilului de dopamină în corpul striat, cu stimularea R dopaminergici și reluarea controlului fin al mișcărilor voluntare • efectul levodopei este antagonizat de medicamentele neuroleptice

Levodopa+ Carbidopa • Efecte farmacologice • după câțiva ani de tratament- efectul diminuează progresiv, medicamentul nu încetinește procesul de distrugere a neuronilor dopaminergici • scade mortalitatea asociată acestei boli • Reacțiile adverse periferice- de tip catecolaminergic (tahicardie, aritmii cardiace, creșterea consumului de oxigen al miocardului, hipotensiune ortostatică)- sunt mai puțin frecvente, dar pot fi prezente • grețuri, vărsături- dependente de doză (nu pot fi tratate cu antiemetice, deoarece majoritatea blochează R dopaminergici și antagonizează efectul antiparkinsonian) • la doze mari- mișcări coreoatetozice, tulburări psihotice, halucinații, idei delirante

Selegilina • inhibă MAO B, enzimă responsabilă de degradarea dopaminei în creier • crește disponibilul de dopamină în corpul striat • are eficacitate mai mică decât levodopa • utilizată în forme ușoare și medii de boală • potențează efectul levodopei atât în intensitate cât și în durată • efectul se menține pe o durată mai lungă de timp decât efectul levodopei • aceleași RA ca ale levodopei, mai puțin intens exprimate

Rasagilina • inhibă MAO B , are aceleași proprietăți ca ale Selegilinei • există unele studii clinice care sugerează ca acest medicament ar încetini evoluția bolii Parkinson, probabil prin diminuarea produșilor de degradare a dopaminei (există ipoteza conform căreia distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali din boala Parkinson ar fi determinată de produșii de metabolim ai dopaminei) • este preferată selegilinei, mai ales la debutul bolii

Bromocriptina • este un agonist al R dopaminergici în special de tip D2 • are și proprietăți α adrenolitice și antiserotoninergice • este un compus asemănător chimic cu alcaloizii ergotoxinici (din secara cornută)- Claviceps purpurea • este mai puțin activă decât levodopa • se utilizează puțin în boala Parkinson, necesită doze mari, rezultă efecte adverse • utilizată în endocrinologie pentru scăderea secreției de prolactină, în sindromul galactoree-amenoree, în doze mici • RA- greață, vărsături, hipotensiune ortostatică

Ropinirol • este un agonist al R D2, D3, D4, mai eficient decât bromocriptina • eficace ca monoterapie în formele ușoare de boală • are un t1/2 lung, durată lungă de acțiune • Pramipexol- medicament asemănător cu ropinirol

Amantadina • crește eliberarea de dopamină în fanta sinaptică • efect antiparkinsonian de mică intensitate comparativ cu levodopa, eficiența scade progresiv după câteva luni • are acțiune antivirală, folosit în infecţia cu virus gripal

Anticolonergicele antiparkinsoniene • blochează cu oarecare selectivitate R muscarinici cerebrali • eficacitate mai mică decât a levodopei • influențează hipertonia, mai puțin tremorul și aproape deloc hipokinezia • previn sialoreea și îmbunătățesc starea psihică • utilizare limitată, ca adjuvante la medicația dopaminergică dacă se consideră necesară o scădere suplimentară a hipertoniei • principala utilizare- tratamentul manifestărilor extrapiramidale produse de neuroleptice, deoarece efectul lor antiparkinsonian nu presupune diminuarea efectului neuroleptic așa cum s-ar întâmpla dacă ar fi tratate cu medicamente dopaminergice.

Trihexifenidil- Romparkin • cel mai utilizat medicament anticolinergic • 4-10 mg în 3- 4 prize/zi

ANTIEPILEPTICE ȘI ANTICONVULSIVANTE • Epilepsia - boală neurologică caracterizată prin descărcări repetitive ale unor focare neuronale patologice, manifestată prin alterări stereotipe ale comportamentului sub formă de crize. Convulsiile - contracţii violente şi repetate ale muşchilor striaţi localizate sau generalizate, datorate descărcării necontrolate ale unui număr mare de impulsuri din neuronii cerebrali. • Epilepsia poate fi primară-esențială, și secundară, ca urmare a unor traumatisme craniocerebrale, tumori, encefalite, meningită

ANTIEPILEPTICE ȘI ANTICONVULSIVANTE • Convulsiile pot fi clonice - contracţii bruşte, ritmice scurte, cu păstrarea coordonării între muşchii agonişti şi antagonişti şi tonice -contracţii violente ale întregii musculaturi, atât a muşchilor agonişti cât şi antagonişti.

ANTIEPILEPTICE ȘI ANTICONVULSIVANTE • Epilepsia are mai multe forme diferenţiate după manifestările clinice şi EEG. Astfel, pot fi: • crize parţiale (motorii; senzitivo-senzoriale- starea de conștiență este păstrată- crize parțiale simple sau cu alterarea stării de conștiență- crize parțiale complexe) • crize generalizate: grand mal (cu pierderea cunoştinţei şi convulsii TC) şi petit mal sau absenţe (fără pierderea cunoştinţei, dar cu suspendarea unor funcţii psihice 5-15 sec).

Medicamentele anticonvulsivante • sunt substanțe care împiedică apariția convulsiilor, pot opri o criză convulsivă, și sunt utilizate în tratamentul epilepsiei- de aceea se mai numesc și medicamente antiepileptice. • Mecanism de acțiune- opresc sau împiedică apariția focarului epileptogen și împiedică extinderea excitației de la focarul epileptogen către restul creierului, prin: • stabilizarea electrică a membranei neuronale, alterând procesul de depolarizare a neuronilor • prin creșterea cantității de neurotransmițători inhibitori, GABA, sau prin stimularea receptorilor acestora • prin scăderea eliberării de neurotransmițători excitatori

Clase farmacologice • 1. Medicamente care blochează canalele de sodiu deschise, efectul lor este dependent de voltaj, și prelungesc starea inactivabilă a acestor canale, împiedicând depolarizarea neuronilor- Carbamazepina, Fenitoina • sunt eficace față de convulsiile tonico-clonice și față de marele rău epileptic, ineficiente în micul rău epileptic

Clase farmacologice • 2. Medicamente blocante ale canalelor de calciu de tip Tîmpiedică activarea canalelor de calciu voltaj dependente, subtipul T, și determină scăderea eliberării de neurotransmițători excitatori- acidul glutamic• exemple- etosuximida și acidul valproic

Clase farmacologice • 3. Medicamente care potențează activitatea sistemului GABAergic, favorizând fenomenele de inhibiție- barbiturice și benzodiazepine • 4. Medicamente care scad activitatea AA excitatori,în special a acidului glutamic- ex. Lamotrigina

Medicamentele anticonvulsivante-caracteristici farmacologice • Medicamentele anticonvulsivante acționează doar simptomatic • administrate cronic pot preveni apariția crizelor, diminuează frecvența convulsiilor, până la dispariția acestora • întreruperea bruscă a tratamentului poate fi cauză de status epilepticus- crize convulsive neîntrerupte, de lungă durată, deci întreruperea tratamentului se va face gradual • unele anticonvulsivante au proprietăți inductoare sau inhibitoare enzimatice, determinând interacțiuni medicamentoase • administrarea cronică poate produce ca efecte adverse- anemia megaloblastică, leucopenie, osteoporoză, fenomene hemoragicederivă din proprietățile lor inductoare enzimatice, crescând eliminarea vitaminelor B, D și K

Medicamentele anticonvulsivante-caracteristici farmacologice • • • • • • •

alte reacții adverse frecvente: sedare, potențarea efectului sedativ al altor substanțe scăderea capacității de învățare și memorizare grețuri, vărsături erupții cutanate au efect teratogen tratamentul anticoncepțional oral nu este eficace la femeile în tratament cu antiepileptice, deoarece prin efect inductor enzimatic, antiepilepticele scad eficacitatea acestora

Carbamazepina • are structură chimică asemănătoare imipraminei și altor antidepresive triciclice • eficace în convulsiile tonico-clonice și în marele rău epileptic • nu este eficace în micul rău epileptic, chiar îl poate agrava • este eficace și în tratamentul unor dureri nevralgice- nevralgia de trigemen și glosofaringian • este și un stabilizator al dispoziției- util în depresii • este antiepileptic de primă alegere, utilizat în monoterapie • Mecanism de acțiune- blochează canalele de sodiu voltaj dependente, ceea ce determină scăderea fenomenelor de excitație la nivelul SNC (efect util în epilepsie) și diminuarea conducerii impulsului dureros (efect util în cazul nevragiilor)

Carbamazepina • Reacții adverse: • sedare slabă, scade viteza de reacție- prudență la conducătorii auto • la doze mari- apar fenomene neurologice- amețeli, diplopie, ataxie • are efect inductor enzimatic • reacții idiosincrazice- erupții cutanate, discrazii sanguine, toxicitate hepatică • doze 100 mgx2/zi pl 600 mg/zi in 2-4 prize

Fenitoina • Medicament de elecţie în convulsiile tonicoclonice la adulţi şi copii. • Se mai utilizează ca analgezic în nevralgia de trigemen şi ca antiaritmic în intoxicaţia cu digitalice. Mecanismul de acţiune: are efect membranostabilizator, blocând influxul de Na+, depolarizarea şi răspândirea excitaţiei. Aşa se explică şi efectul antiaritmic cardiac. • RA - ameţeli, tulburări de vedere, confuzie, ataxie, hiperplazie gingivală, osteomalacie, erupții cutanate, acnee, hirsutism • 100 mgx2/zi pl 500 mg/zi

Acidul valproic • antiepileptic cu spectru larg • eficace în convulsiile tonico-clonice și în marele rău epileptic, cât și în micul rău epileptic, folosit ca alternativă la fenitoină și carbamazepină • este un stabilizator al dispoziției- eficace în psihoza bipolară si schizofrenia afectivă • este medicament de elecție ptr tratamentul bolnavilor care asociază crize de mic rău epileptic cu convulsii tonico-clonice • efecte multiple- blochează canalele de sodiu, de calciu de tip T, crește disponibilul de GABA, scade disponibilul sinaptic de acid glutamic • RA- grețuri, vărsături, creșterea transaminazelor, discrazii sanguine

Etosuximida • • • •

eficace în micul rău epileptic blocheză canalele de calciu de tip T este bine suportat rar RA de tip grețuri, vărsături

Benzodiazepinele • toate au efect anticonvulsivant, însă efectul antiepileptic este autolimitat în timp, putând să dispară complet după 2-6 luni de tratament, ceea ce limitează utilizarea lor pe termen lung • cel mai frecvent folosit este Diazepamul, inj în crizele convulsive și satus epilepticus- IV lent 10-20 mg • Clonazepam- spectru mai larg util și în convulsii tonico-clonice și în micul rău epileptic

• Alte medicamente care influențează sistemul GABA-ergic • Tiagabina- inhibă recaptarea GABA din spațiul sinaptic • Vigabatrina- inhibitor al GABA-aminotransferazei, ce metabolizează GABA- crește disponibilul de GABA • Gabapentina si pregabalina- derivați de GABA

Fenobarbitalul • eficace în convulsiile TC și marele rău epileptic • potențează acțiunea GABA • spre deosebire de carbamazepina nu agravează micul rău epileptic, fiind uneori eficace • Fenobarbitalul sub formă de cură 100-200 mg odată, 400 mg pe zi. În status epilepticus se injectează intramuscular (!). • este de primă alegere în monoterapie la bolnavii cu mare rău epileptic , crize convulsive TC • preferat pentru tratamentul convulsiilor neepilepticeconvulsiile febrile la copilul mic

• Care din următoarele sunt caracteristici comune pentru fenitoină și carbamazepină? • 1. inhibă citocromul P 450 • 2. cresc efectul contraceptivelor orale • 3. pot fi administrate in sarcină • 4. previn influxul ionilor de Na prin canalele voltaj dependente

• Care este motivul pentru care levodopa se asociaza cu carbidopa? • 1. Carbidopa stimuleaza R dopaminergici • 2. Carbidopa creste cantitatea de levodopa care poate strabate bariera hematoencefalica, inhibând dopa decarboxilaza din periferie • 3. Carbidopa creste conversia periferica de levodopa in dopamina • 4. Carbidopa blochează enzima periferica COMT

• Care din urmatoarele asocieri medicament/mecanism de actiune sunt adevărate? • 1. Carbamazepina/ facilitează acțiunea GABA • 2. Etosuximida/ blocheaza canalele de Na • 3. Carbidopa/inhibă dopadecarboxilaza • 4. Benzodiazepinele/ cresc conductanța pentru ionii de clor

• Pentru care din medicamentele enumerate, oprirea bruscă ar determina simptome ca: anxietate, agitație, convulsii, transpirații, dureri abdominale, diaree, dureri musculare, rinoree, lacrimație, căscat, simptomatologie care se incadrează în așa numitul sindrom de abstinență: • 1. alprazolam • 2. fenobarbital • 3. levodopa • 4. meperidina