Journal Reading Atresia Oesophageal

JOURNAL READING OESOPHAGEAL ATRESIA

Disusun Oleh : Dimas Rizky Nawawi 1102017072 Milaviza Patrisha 1102017137 Shafira Herowati Febriyanti 1102017213 Tita Fathia 1102017233

Dibimbing Oleh : dr. Ryan Indra, Sp.Rad

PEMBELAJARAN JARAK JAUH KEPANITERAAN KLINIK ILMU RADIOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI PERIODE 28 JUNI – 11 JULI 2021

Abstrak Atresia esofagus (EA) adalah kelainan kongenital pada esofagus yang disebabkan oleh kompartementalisasi embrionik usus depan yang tidak sempurna. Umumnya EA terjadi dengan fistula trakeoesofagus (TEF). Cacat lahir terkait atau anomali, seperti asosiasi VACTERL, trisomi 18 atau 21 dan sindrom CHARGE, terjadi pada sebagian besar pasien lahir dengan EA. Meskipun beberapa penelitian telah mengungkapkan jalur pensinyalan dan gen yang berpotensi terlibat dalam perkembangan EA, pemahaman kami tentang patofisiologi EA tertinggal di belakang kemajuan perawatan bedah dan klinis pasien yang lahir dengan anomali ini. EA dirawat dengan pembedahan untuk mengembalikan gangguan esofagus dan, jika ada, ligasi dan pembagian TEF. Kelangsungan hidup sekarang ~90% pada mereka yang lahir dengan EA ditambah asosiasi anomali yang parah, dan bahkan lebih tinggi pada yang lahir dengan EA saja. Terlepas dari pencapaian tersebut, komplikasi gastrointestinal dan pernapasan jangka panjang dan komorbiditas pasien rawat inap yang lahir dengan EA sering terjadi dan menyebabkan penurunan kualitas hidup. Gangguan motilitas esofagus mungkin terjadi dimana-mana pada pasien rawat inap setelah menjalani perbaikan EA dan sering mendasari komplikasi dan komorbiditas ini. Implementasi pada alat diagnostik dan skrining baru dalam perawatan klinis, termasuk manometri impedansi resolusi tinggi, pengujian impedansi intraluminal multisaluran pH dan kuesioner kualitas hidup spesifik penyakit sekarang memberikan wawasan yang lebih baik tentang masalah ini dan dapat berkontribusi untuk hasil jangka panjang yang lebih baik di masa depan.

Pendahuluan Atresia esofagus (EA) merupakan kelainan kongenital esofagus yang paling umum, pada 70-90 orang yang lahir dengan EA terjadi bersamaan dengan fistula trakea-esofagus (TEF), prevalensi EA di seluruh dunia sekitar 2,4 per 100.000 kelahiran. Menurut klasifikasi Bruto (Gambar 1) terdapat lima subtipe dapat didefinisikan berdasarkan posisi dan/atau letak TEF klasifikasi Vogt yang tumpang tindih juga tersedia. Dan klasifikasi Goss Tipe C (EA dengan TEF distal) adalah varian yang paling umum. Pada sebagian besar pasien yang lahir dengan EA, perbaikan dengan pembedahan atresia dan penutupan fistula, jika tersedia, harus dilakukan segera setelah stabilisasi pasien dan manajemen pra operasi yang cermat serta penilaian potensi komorbiditas. Sindrom gangguan pernapasan merupakan indikasi langka untuk melakukan operasi darurat; ligasi transpleural TEF diperlukan untuk sementara meningkatkan status pernapasan. Sebaliknya, menunda operasi adalah pilihan pertama dalam kasus atresia celah panjang atau pada pasien dengan komorbiditas berat berisiko tinggi atau malformasi multipel. Prognosis untuk bayi yang lahir dengan EA telah meningkat dengan kemajuan dalam teknik bedah dan perawatan pra operasi dan pasca operasi. Namun, disfungsi esofagus terjadi pada semua pasien yang lahir dengan EA dan berhubungan dengan gangguan motilitas primer. Gangguan ini dapat menjadi bagian dari kelainan yang mendasar (misalnya, kelainan intrinsik pada pleksus mienterikus yang memberikan persarafan motorik ke lapisan otot usus) atau terkait dengan faktor operasi dan pasca operasi (misalnya, kerusakan saraf vagal iatrogenik, striktur pasca operasi, pembentukan pada anastomosis, esofagitis peptikum dan/atau esofagitis eosinofilik (EoE)). EA juga dikaitkan dengan berbagai komorbiditas yang mempengaruhi kerongkongan, seperti disfagia, kesulitan makan, penyakit refluks gastro-esofagus (GERD) dan masalah pernapasan. GERD dapat menyebabkan kerusakan lebih lanjut yang menyebabkan peradangan kronis lalu berkembang jadi metaplasia lambung dan usus (Barrett esofagus), bahkan adenokarsinoma dalam kasus yang jarang terjadi. Pembersihan esofagus yang tertunda, akibat dari motilitas abnormal, mungkin menjadi salah satu faktor yang menjelaskan kemungkinan insidensi yang lebih

tinggi pada kasus karsinoma sel skuamosa yang teridentifikasi selama skrining pada orang yang lahir dengan EA. Epidemiologi Prevalensi EA di seluruh dunia secara keseluruhan dihitung dari database nasional dan internasional untuk anomali kongenital adalah 2,4 (kisaran 1,3–4,6) per 100.000 kelahiran. Di antara negara-negara yang berpartisipasi dalam penelitian ini, perbedaan variasi dalam prevalensi hanya terdapat dalam prosedur pengawasan dan pelaporan yang menjelaskan. Mayoritas pasien yang lahir dengan EA hidup saat lahir; kematian spontan intrauterin terjadi pada ~3% kasus dan aborsi diinduksi 3-8%. Dalam satu penelitian, EA yang terdeteksi sebelum lahir menyebabkan aborsi yang diinduksi pada 95 dari 351 kasus (27%). Mayoritas (96,8%) janin ini memiliki anomali terkait termasuk vertebral, anorektal, jantung, TEF, ginjal, radial dan/atau kelainan ekstremitas (asosiasi VACTERL), trisomi 18 atau beberapa malformasi lainnya. Meskipun pernah dianggap sebagai anomali yang fatal, kemajuan teknik bedah dan perawatan pediatrik telah meningkatkan kelangsungan hidup hingga >90%. Nilai yang lebih rendah, hingga 87%, dilaporkan untuk pasien yang lahir dengan EA jarak jauh (Gambar 1), anomali jantung terkait dan berat lahir sangat rendah (<1.500g).

Gambar 1. Tipe atresia esofagus (EA).

Sekitar 55% orang yang lahir dengan EA memiliki cacat lahir terkait atau anomali lainnya. Sekitar 10% pasien memiliki asosiasi VACTERL nonrandom, meskipun tidak ada kelainan genetik yang jelas telah diidentifikasi yang mungkin mendasari hubungan ini. Selain itu, 1% pasien yang lahir dengan EA juga

memiliki sindrom CHARGE, yang ditandai dengan koloboma, cacat jantung (seperti tetralogi Fallot, cacat septum (atrial dan ventral), koarktasio aorta atau arteri

subklavia

yang

menyimpang, atresia choanae, pertumbuhan dan

perkembangan yang terhambat, hipoplasia genital dan/atau anomali telinga dan/atau tuli. Selain itu, pasien yang lahir dengan EA, 6% memiliki trisomi 18 (sindrom Edwards) dan 1-3% pasien memiliki trisomi 21 (sindrom Down). Penyakit Penyerta Setelah perbaikan dengan pembedah, pasien yang lahir dengan EA berisiko mengalami banyak masalah terkait EA. Misalnya, disfagia (21-84%) pada pasien yang lahir dengan EA dari berbagai usia, dengan prevalensi tertinggi pada orang dewasa. Pasien sering mengembangkan strategi untuk mengatasi disfagia termasuk makan dengan lambat, modifikasi diet dan minum air dengan makanan, yang dapat menutupi gejala mereka. Kesulitan makan dan keengganan makanan dilaporkan hingga 80% pasien, yang pada kasus yang berat dapat menyebabkan kekurangan gizi dan pertumbuhan yang buruk. Dalam sebuah penelitian terhadap 75 pasien yang lahir dengan EA, malnutrisi sering terjadi pada anak-anak <1 tahun, pada anak- anak yang sebelumnya fundoplikasi (prosedur bedah untuk mengobati GERD dan hernia hiatus), pada mereka yang berisiko aspirasi, dan memiliki operasi tambahan di tahun pertama kehidupan. Selain itu, gejala pernapasan sering dilaporkan pada pasien yang lahir dengan EA, batuk (sampai 75%), mengi (sampai 40%) dan dyspnoea (sampai 37%) menjadi gejala yang paling umum. Masalah-masalah ini sering disebabkan oleh komorbiditas yang dijelaskan di bawah ini : ● GERD, esofagitis dan komplikasi terkait GERD adalah masalah umum pada pasien yang lahir dengan EA, meskipun hanya beberapa pasien yang benar-benar melaporkan gejala. Prevalensi GERD, diukur secara objektif menggunakan endoskopi dengan biopsi dan/atau pengukuran pH, berada dalam kisaran 30-70% dan tergantung pada tes diagnostik yang digunakan dan jenis EA yang termasuk dalam penelitian. Pada bayi akan menunjukkan iritabilitas,

menangis berkepanjangan, kesulitan makan, gagal tumbuh, aspirasi diam dan brief resolved unexpected events (BRUE), yang merupakan kejadian yang ditandai dengan sianosis singkat (<1 menit) dan hilang secara spontan, pucat, gangguan pernapasan, hipertonia atau hipotonia dan/atau respons yang berubah. Pasien yang lebih tua (>6 tahun) sering memiliki presentasi GERD yang khas dengan gejala seperti regurgitasi, mulas dan nyeri dada. Dalam kombinasi dengan GER kronis dapat merusak dinding esofagus dan menyebabkan metaplasia lambung, esofagus Barrett (prekursor histologis pra-ganas adenokarsinoma esofagus) dan adenokarsinoma esofagus pada kasus yang jarang terjadi. Dalam sebuah studi prospektif dari 151 orang dewasa yang lahir dengan EA (usia kisaran 16,8-68,6 tahun), esofagitis yang dikonfirmasi secara histologis sebanyak 23%, metaplasia lambung 17% dan 7% pada pasien esofagus Barrett 7%. Proporsi yang lebih tinggi dari esofagitis terkonfirmasi (67%) ditemukan dalam penelitian pada 120 remaja (usia 15-19 tahun) yang lahir dengan EA; metaplasia lambung (41%) dan metaplasia usus (1%) juga diidentifikasi. Bahkan pada anak kecil (usia kisaran 2,0-17,2 tahun), metaplasia usus dan lambung dilaporkan, dengan 7 dari 542 pasien (1,3%) dalam satu penelitian didiagnosis dengan metaplasia usus, yang termuda berusia 2 tahun. ● Esofagitis Eosinofilik EoE, penyakit peradangan esofagus di mana reaksi terkait antigen yang dimediasi

non-imunoglobulin

E

(IgE)

menyebabkan

peradangan

eosinofilik pada esofagus, dapat menyebabkan disfungsi esofagus melalui hilangnya kepatuhan dinding esofagus. Gejala EoE tidak spesifik dan termasuk disfagia, impaksi bolus makanan (makanan 'terjebak' di kerongkongan) dan regurgitasi; gejala-gejala ini juga dapat dikaitkan dengan kondisi terkait EA lainnya termasuk GERD, striktur esofagus dan dismotilitas esofagus, yang sering menyebabkan keterlambatan diagnosis EoE. Meskipun prevalensi EoE di seluruh dunia adalah 0,03%, tingkat prevalensi hingga 17% dilaporkan pada anak-anak yang lahir dengan EA.

● Striktur Esofagus Striktur anastomosis setelah perbaikan bedah anomali terjadi pada dua pertiga pasien. Striktur dapat menimbulkan gejala disfagia dan kesulitan makan, tetapi juga gejala yang kurang khas seperti regurgitasi, penurunan berat badan atau penambahan berat badan yang buruk, masalah pernapasan, nyeri dada, BRUE dan suara serak. Striktur refrakter (di mana striktur tetap ada meskipun upaya pelebaran untuk memperluasnya) dilaporkan pada 7% pasien setelah anastomosis ujung ke ujung. Pasien dengan striktur refrakter memiliki beban perawatan yang cukup besar karena membutuhkan rawat inap yang sering di rumah sakit untuk pelebaran atau intervensi terapeutik lainnya. Faktor risiko striktur refrakter adalah EA jarak jauh, kebocoran anastomosis dan terjadinya striktur pasca operasi dini. ● Stenosis Esofagus Kongenital (CES) CES adalah penyempitan lumen esofagus bawaan; terjadi pada 1 dari 25.000 – 50.000 kelahiran hidup (0,002–0,004%). Namun, pasien yang lahir dengan EA didiagnosis dengan CES pada 3-14% kasus. CES dapat dibagi menjadi tiga jenis: sisa-sisa trakeobronkial (adanya jaringan trakeobronkial di dinding esofagus), stenosis fibromuskular segmental (adanya hipertrofi fibromuskular di dinding esofagus) dan stenosis membran (adanya membran tipis atau jaring membran di kerongkongan). Gejala CES mirip dengan gejala yang disebabkan oleh striktur esofagus. ● Komorbiditas Pernapasan Bronkitis didiagnosis hingga 74% pasien yang lahir dengan EA, hiperresponsif bronkus dan predisposisi atopik hingga 65%, penyakit paru restriktif hingga 58%, infeksi pernapasan hingga 53% dan penyakit paru obstruktif hingga 50%. Penerimaan rumah sakit untuk masalah pernapasan dilaporkan pada hampir setengah dari semua pasien di semua kelompok umur. Dari mereka yang dirawat di rumah sakit, 58% dirawat kembali di rumah sakit lebih dari sekali dan 11% dirawat di rumah sakit lebih dari lima kali karena masalah pernapasan.

Mekanisme / Patofisiologi Esofagus dan trakea berasal dari usus depan embrio, antara minggu ke-4 dan ke-6 kehamilan ketika pemisahan kedua sistem ini terjadi. Meskipun mekanisme yang tepat dari pemisahan usus depan embrio ke kerongkongan dan trakea belum diverifikasi, penelitian pada hewan percobaan telah mengarah pada pengembangan beberapa model morfologi untuk menjelaskan perkembangan EA dan TEF. Model-model tersebut adalah model outgrowth, watershed dan septation. Model septasi menggambarkan pembentukan septum yang membagi usus depan menjadi kerongkongan dan trakea; peneliti telah berhipotesis bahwa tonjolan lateral di sepanjang garis tengah dorsoventral bergabung bersama untuk membentuk septum seperti itu, tetapi septum 'asli' belum diidentifikasi. Sebaliknya, model DAS mendalilkan bahwa jaringan usus depan tumbuh di kedua sisi dan jaringan baru menjadi kerongkongan atau trakea dan model pertumbuhan menunjukkan bahwa trakea dibuat oleh proses pertumbuhan dan usus depan yang tersisa menjadi jaringan esofagus. Sedikit bukti yang mendukung salah satu dari model ini, tetapi satu studi pada embrio tikus menunjukkan penurunan panjang usus depan yang tidak terbagi selama kompartementalisasi, yang hanya dapat dijelaskan dengan model septasi. Gen dan Jalur Pensinyalan Untuk

lebih

memahami

patofisiologi EA, perlu

mengungkapkan

mekanisme perkembangan embrio abnormal esofagus dan trakea pada individu ini terjadi. Namun, sedikit yang diketahui tentang proses ini pada embrio manusia karena hanya sedikit yang tersedia untuk tujuan penelitian. Oleh karena itu, karena kesamaan dalam perkembangan embrio awal antara hewan pengerat dan manusia, model tikus sering digunakan. Memang, beberapa model tikus telah dipelajari untuk menilai keterlibatan gen tertentu dalam pengembangan EA. Studi pada tikus ini telah mengidentifikasi beberapa penanda yang penting untuk pembentukan dorsoventral usus depan yang tepat. Aktivasi bilateral yang tepat

dan

penghambatan

faktor transkripsi

(penanda pernapasan

yang

diekspresikan di usus depan ventral) dan faktor transkripsi SOX2 (penanda gastrointestinal yang diekspresikan dalam usus depan punggung) menghasilkan pemisahan kerongkongan dan trakea. Jalur pensinyalan mengatur aktivitas Nkx2.1

dan SOX2. Di usus depan punggung, antagonis protein morfogenetik tulang 4 (BMP4) NOGGIN secara langsung mengaktifkan SOX2 dan secara tidak langsung mengaktifkan SOX2 dengan menekan supresornya, BMP4.

Gambar 2 | Pemisahan usus depan. Tiga hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan pemisahan usus depan dorsal (esofagus) dan ventral (trakea) pada embrio. Keterangan: Model-model ini adalah outgrowth model (panel Sebuah), di mana trakea dibuat oleh proses pertumbuhan dan sisa usus depan menjadi jaringan esofagus; model daerah aliran sungai (panel b), di mana jaringan usus depan tumbuh di kedua sisi dan jaringan baru menjadi trakea atau kerongkongan; dan septationmodel (panel c), di mana pembentukan septum (terletak di garis tengah dorsoventral) membagi usus depan menjadi kerongkongan dan trakea. Model DAS adalah model yang paling banyak diterima. Kompartemenisasi dimulai pada tingkat lung buds, yang ditunjukkan di setiap panel sebagai titik referensi. Garis tengah dorsoventral juga diindikasikan; di septationmodel (panel c), titik ini juga menunjukkan tempat di mana septum akan dilokalisasi. Panah menunjukkan arah di mana proses kompartementalisasi berlangsung.

Protein WNT memblokir Nkx2.1 di punggung usus depan; namun, di usus depan ventral, WNT mengaktifkan Nkx2.1 dan menekan SOX2. Ketika pola dorsoventral yang tepat ini terganggu, kegagalan pemisahan trakeo-esofagus terjadi. Jalur sinyal penting lainnya untuk diferensiasi usus depan adalah sonic hedgehog (SHH), yang diekspresikan dalam endoderm. SHH mengatur RUBAH gen; FOXF1 dikaitkan dengan kompartementalisasi usus depan yang abnormal

pada model hewan, dan rekan manusianya baru-baru ini terbukti terkait dengan hubungan EA dan VACTERL manusia. Asam retinoat juga telah digambarkan sebagai faktor penting untuk diferensiasi area usus depan pada model hewan. Meskipun tidak dikonfirmasi pada manusia, defisiensi pensinyalan asam retinoat pada tikus menyebabkan cacat pada kompartementalisasi usus depan. Selain mempelajari perkembangan embrio normal, model tikus adriamycin sering digunakan untuk menyelidiki perkembangan EA. Adriamycin adalah obat sitostatik yang menginduksi EA dan anomali terkait (termasuk asosiasi VACTERL) pada tikus dan tikus. Modelnya tidak sempurna; tikus yang diobati dengan adriamycin menunjukkan tingkat apoptosis yang lebih rendah di usus depan daripada di embrio hewan yang tidak diobati, tetapi hilangnya kematian sel ini tidak mungkin penting untuk morfogenesis trakeo-esofagus karena usus depan tikus yang tidak diobati dengan tingkat apoptosis yang lebih rendah masih membelah menjadi saluran esofagus dan trakea. Pada embrio mencit yang diberi perlakuan adriamycin, kelainan notokord (batang tulang rawan sel mesodermal di garis tengah dorsal semua embrio chordata) sering terjadi. Sangat awal dalam kehamilan, nenek moyang dari notochord dan usus depan dibuat oleh sel-sel garis tengah anterior, membentuk notochord yang tertanam di dalam usus depan. Meskipun proses ini masih belum jelas, diketahui bahwa notochord terkilir dari usus depan secara normal pada model hewan. Namun, resolusi notochord yang terhambat dapat menyebabkan kompartementalisasi usus depan yang salah. Masalah dan komorbiditas terkait EA ● Dismotilitas Esofagus Dismotilitas esofagus terjadi pada semua anak yang lahir dengan EA dan merupakan faktor kunci dalam patofisiologi berbagai komorbiditas terkait EA; itu menyebabkan disfagia, kesulitan makan dan GERD dan komplikasi yang terkait, juga dapat berkontribusi pada risiko aspirasi yang lebih tinggi dengan komplikasi paru sebagai hasilnya. Beberapa studi telah mengidentifikasi kelainan pada pleksus mienterikus dari segmen esofagus proksimal (seperti hipoplasia dan koneksi interganglionik yang abnormal) dan berkurangnya densitas dan imaturitas sel interstisial Cajal (sel usus yang penting untuk motilitas gastrointestinal) di segmen proksimal dan

distal. Model tikus juga mengungkapkan kelainan pada pola percabangan saraf vagus dan persarafan intrinsik esofagus yang abnormal. Rekaman in vivo motilitas esofagus dilakukan untuk lebih memahami dismotilitas yang mendasari sebelum operasi sulit dilakukan. Satu studi pada dua pasien dengan TEF yang menjalani manometri resolusi tinggi (HRM) sebelum operasi menunjukkan cacat pada peristaltik esofagus, memberikan bukti langsung bahwa persarafan saraf mungkin menyimpang sebelum operasi. Sebaliknya, penelitian lain pada dua pasien yang lahir dengan EA jarak jauh yang menjalani rekaman manometri segmen esofagus proksimal dan distal, menunjukkan pola kontraktil yang tampaknya normal. Artinya, pola motorik pada pasien ini menjadi menyimpang hanya setelah perbaikan bedah. Memang, perbaikan bedah dapat

memperburuk

dismotilitas dengan

berpotensi menyebabkan

denervasi input ekstrinsik ke otot esofagus proksimal dan sistem saraf enterik esofagus distal. Namun, karena jumlahnya yang sangat kecil, tidak ada kesimpulan tegas mengenai perbedaan teknik bedah dan pengaruhnya terhadap motilitas esofagus yang dapat ditarik pada tahap ini. Dismotilitas esofagus dapat menyebabkan gangguan transit bolus, peningkatan persepsi bolus, penurunan pembersihan episode GER dan, akibatnya, GERD, yang semuanya dapat menyebabkan gejala disfagia. Tidak hanya dismotilitas yang dapat terlibat dalam patofisiologi disfagia, banyak faktor lain dapat terlibat dalam patofisiologi disfagia. Selain itu, esofagitis peptik yang parah memerlukan pengobatan yang tepat karena diketahui dapat memperburuk fungsi peristaltik esofagus pada anak-anak dan orang dewasa. Dismotilitas esofagus dan disfagia mungkin berperan dalam etiologi kesulitan makan. Etiologi lain mungkin terjadi untuk masalah makan, salah satunya ialah sindrom dumping karena tanda-tanda klinis sindrom dumping pada anak-anak bisa tidak spesifik, kondisi ini perlu dipertimbangkan pada pasien yang lahir dengan EA yang menunjukkan kesulitan makan. Pada orang yang lahir dengan EA, sindrom dumping

dapat terjadi tanpa riwayat fundoplikasi sebelumnya dan dapat dikaitkan dengan trauma vagal yang tidak disengaja melekat pada perbaikan bedah atau dengan dismotilitas intrinsik (esofagus dan/atau lambung) yang terkait dengan malformasi pencernaan yang mendasarinya. Akhirnya, keterampilan memberi makan dapat tertunda pada pasien yang lahir dengan EA yang membutuhkan selang makan lama atau kateter gastrostomi. Seiring waktu, kesulitan makan yang berkelanjutan dapat dipertahankan oleh faktor perilaku karena peristiwa permusuhan yang berkelanjutan

dapat menunda

keterampilan memberi makan dan

mengurangi minat untuk memberi makan.

Gambar 3 | Gen dan faktor transkripsi yang terlibat dalam pemisahan usus depan. Pemisahan usus depan berada di bawah kendali jalur pensinyalan dan faktor-faktor yang bekerja pada berbagai daerah embrio yang sedang berkembang. Meskipun beberapa gen dan jalur tampaknya penting untuk kompartementalisasi usus depan, peran spesifik mereka dalam proses ini masih kurang dipahami. Dari studi pada tikus, kami memahami bahwa usus depan punggung (hijau) mengekspresikan SOX2, faktor transkripsi gastrointestinal, sedangkan usus depan ventral (merah muda) mengekspresikan Nkx2.1, faktor transkripsi pernapasan. Aktivasi dorsoventral yang tepat diatur oleh penghambatan gen dalam embrio yang sedang berkembang dan menghasilkan pemisahan usus depan ke dalam kerongkongan dan trakea.

Bonemorphogenetic protein 4 (BMP4), diekspresikan oleh themeenchyme (biru), menekan SOX2. Themesenchyme juga mengekspresikan NOGGIN antagonis BMP4 dan agonis SOX2 di usus depan dorsal yang terutama terlibat dalam menghilangkan sel notochord dari usus depan diPiala kecil-tikus mutan. Pada saat yang sama, BMP4 mengatur endoderm notochord dan usus depan dengan menekan aktivitas SOX2 di endoderm ventral. WNT mengaktifkan Nkx2.1 di usus depan ventral melalui-catenin, tetapi menekannya di usus depan punggung, memungkinkan pemisahan usus depan. Landak sonik (SHH), diaktifkan oleh asam retinoat, mengaktifkan BMP4, WNT dan FOXF1, yang terakhir diaktifkan melalui aktivator transkripsi GLI1, GLI2 dan/atau GLI3 di endoderm usus depan ventral.

● GERD Mekanisme yang mendasari episode GER individu pada bayi dan orang dewasa yang lahir dengan EA serupa dengan mereka dengan GER tetapi tanpa EA, dengan relaksasi sfingter esofagus bagian bawah (LES) sementara menjadi faktor yang paling umum. Mekanisme bersama ini menunjukkan bahwa episode GER jarang terjadi, tetapi pembersihan bolus yang tertunda dalam menanggapi episode GER mungkin bertanggung jawab atas gejala dan komplikasi yang diamati. Satu studi yang membandingkan data pH-MII antara bayi yang lahir dengan EA dan kontrol dengan GERD menunjukkan waktu pembersihan asam dan pembersihan bolus yang memanjang secara signifikan pada kelompok EA (281 detik dan 39 detik pada kelompok EA dibandingkan 110 detik dan 15 detik pada kontrol; P<0,0005). Di sisi lain, sebuah penelitian retrospektif pada 35 anak yang lahir dengan EA dan 35 kontrol dengan usia yang sama dengan kecurigaan GERD menunjukkan jumlah episode GER yang sama dan waktu pembersihan bolus yang sama. Selain itu, episode refluks pada pasien yang lahir dengan EA secara signifikan kurang asam dibandingkan dengan kontrol karena kebanyakan pasien menggunakan penekan asam proton pump inhibitor (PPI). Impedansi dasar distal rata-rata juga secara signifikan lebih rendah pada mereka yang lahir dengan EA, yang mungkin disebabkan oleh berkurangnya integritas mukosa seperti yang dapat terjadi pada esofagitis. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi relevansi klinis dari temuan ini pada pasien yang lahir dengan EA.

Saat bayi menyusu, susu berfungsi sebagai penyangga yang kuat untuk isi lambung yang asam. Akibatnya, GER pada periode postprandial awal biasanya tidak bersifat asam. Namun, bayi menghabiskan waktu lama dalam posisi terlentang dapat menunda pembersihan kimiawi keasaman, yang mengarah ke periode paparan asam esofagus yang lebih lama ketika refluks bersifat asam. Faktor lain yang dapat mempengaruhi keberadaan dan karakteristik GER pada pasien yang lahir dengan EA termasuk motilitas dan pengosongan lambung, yang tertunda pada sejumlah besar bayi (57%) dan orang dewasa (22%) yang lahir dengan EA. Dapat dikatakan bahwa perkembangan sistem saraf enterik yang abnormal dan operasi pascakelahiran merupakan faktor yang berkontribusi terhadap kelainan fungsi lambung ini

Gambar 4 | Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap kesulitan makan di EA. Keterangan: Dismotilitas hampir universal pada pasien rawat inap yang lahir dengan atresia esofagus (EA). Dismotilitas menyebabkan pembersihan tertunda dan, oleh karena itu, meningkatkan kemungkinan berkembangnya penyakit refluks gastro-esofagus, yang diperkirakan menyebabkan stenosis peptikum dan memperburuk striktur anastomosis. Setiap striktur atau stenosis menyebabkan penundaan lebih lanjut dalam pembersihan, yang pada gilirannya menyebabkan disfagia. Pada banyak pasien yang lahir dengan EA, disfagia muncul dan menyebabkan ketakutan akan tersedak dan gejala yang meningkat, yang dapat menyebabkan keengganan makan, terutama pada orang muda. Faktor komplikasi lain adalah prevalensi esofagitis eosinofilik yang lebih tinggi pada anak- anak yang lahir dengan EA, yang menyebabkan disfagia dan dismotilitas dan oleh karena itu dapat memperburuk gejala dan akibatnya ketakutan dan keengganan untuk makan pada populasi pasien ini.

Pada pasien yang lahir dengan EA jarak jauh, perbaikan bedah dapat menyebabkan pemisahan LES dari diafragma crural, yang menyebabkan gangguan fungsi penghalang refluks dari sambungan esofagus-gastrik. Akibatnya, pasien yang lahir dengan EA jarak jauh bahkan lebih rentan terhadap GERD dan, karenanya, banyak dari mereka menjalani fundoplikasi selama tahun pertama kehidupan. Meskipun fundoplikasi mungkin efektif mengurangi jumlah episode refluks dan paparan asam esofagus, hal itu juga dapat berkontribusi pada (atau memperburuk) disfagia

sekunder

terhadap

kombinasi dari

penurunan kapasitas

pembersihan yang sudah ada sebelumnya dari badan esofagus yang disfungsional, peningkatan resistensi aliran keluar esofagus dan penurunan distensibilitas

sambungan

esofagus-lambung,

dua

yang

terakhir

disebabkan oleh pembungkus bedah. Selain itu, disfungsi motilitas lambung, termasuk sindrom dumping, telah dilaporkan setelah fundoplikasi. Secara keseluruhan, indikasi fundoplikasi harus dievaluasi secara hati-hati pada setiap pasien, sebaiknya dalam tim multidisiplin dengan ahli bedah, gastroenterologi dan pulmonologis untuk mengevaluasi potensi keuntungan serta kelemahan dari prosedur pembedahan. Secara historis, dokter sangat fokus pada pengobatan GERD yang efektif, yang mengarah ke sejumlah besar pasien yang lahir dengan EA yang menjalani fundoplikasi tetapi meningkatkan wawasan tentang peran dismotilitas esofagus dan potensi disfagia pasca- fundoplikasi, kini telah membuat tim multidisiplin lebih berhati-hati dalam melakukan fundoplikasi. Meskipun disesuaikan dengan populasi GERD umum dan hanya berdasarkan pendapat ahli, pedoman ESPGHAN-NASPGHAN untuk GERD pediatrik menyarankan untuk mencoba pemberian makan transpyloric

sebelum

atau

sebagai

alternatif

fundoplikasi

untuk

mengurangi gejala. Sebuah studi baru- baru ini pada sembilan pasien yang lahir dengan EA jarak jauh menunjukkan bahwa fundoplikasi mungkin tidak diperlukan secara keseluruhan karena beberapa dapat dikelola dengan dosis terapi PPI yang optimal. Dengan demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menemukan pengobatan GERD yang optimal

untuk pasien yang lahir dengan EA jarak jauh dan, lebih khusus, untuk mengidentifikasi pasien yang membutuhkan fundoplikasi. ● EoE EoE adalah hasil dari respon imun sel T helper tipe 2 dan berhubungan dengan predisposisi atopik. Beberapa susunan gen dan studi asosiasi genom-lebar telah mengungkapkan ligan CC-chemokine 26 (CCL26) dan beberapa interleukin memainkan peran penting dalam pengembangan EoE. Selanjutnya, karena tingginya prevalensi EoE pada mereka yang lahir dengan EA, hubungan genetik antara EA dan EoE telah didalilkan. Misalnya, mikrodelesi di Rubah kluster gen dikaitkan dengan EA dan anomali lainnya. Karena situs pengikatan untuk tikus FOXF1 berada di wilayah promotor dari beberapa gen inflamasi (termasuk Ccl28), mutasi gen RUBAH pada manusia dapat berkontribusi pada EA dan malformasi kongenital lainnya dan menjadi predisposisi EoE. Hipotesis lain untuk tingginya prevalensi EoE pada pasien yang lahir dengan EA termasuk penurunan sawar mukosa akibat GERD berat, yang memungkinkan alergen makanan memasuki lapisan submukosa dan menyebabkan

peradangan eosinofilik, dismotilitas esofagus, stasis

makanan dan/atau impaksi makanan, yang menyebabkan paparan berkepanjangan dari mukosa yang rusak terhadap alergen makanan. GERD kronis mengharuskan pasien yang lahir dengan EA untuk mengambil terapi PPI jangka panjang dari awal masa bayi. Penekanan asam dini dan berkepanjangan dapat mencegah pemecahan antigen makanan, sehingga meningkatkan potensi sensitisasi dan perkembangan EoE. Baru-baru ini, transkriptom pasien yang lahir dengan EA bersamaan EoE, pasien yang lahir dengan EA tanpa EoE, pasien dengan EoE tetapi tanpa EA dan kontrol yang sehat dibandingkan, menunjukkan penghalang epitel disregulasi dan ekspresi gen terkait imun tipe 2 pada mereka yang lahir dengan EA tanpa EoE. Kehadiran disregulasi genetik ini pada pasien yang lahir dengan EA pada awal sebelum perkembangan EoE mungkin menjadi alasan mengapa ada prevalensi EoE yang lebih tinggi pada

populasi ini. Menariknya, pasien yang lahir dengan EA dengan EoE dan dengan EoE tetapi tanpa EA memiliki transkriptom molekuler yang serupa pada awal diagnosis EoE dan dalam remisi setelah pengobatan, yang kemungkinan disebabkan oleh patogenesis serupa yang disebabkan oleh alergi makanan. Namun, EoE pada pasien yang lahir dengan EA dikaitkan dengan fenotipe klinis yang lebih parah, dengan tingkat disfagia yang jauh lebih tinggi, episode impaksi bolus makanan dan striktur yang memerlukan dilatasi dibandingkan pada mereka dengan EoE tetapi tanpa EA. ● Striktur Esofagus Faktor risiko untuk pengembangan striktur anastomosis termasuk kebocoran anastomosis, ketegangan anastomosis, GER dan EoE. EA jarak jauh juga dianggap sebagai faktor risiko striktur mengingat ketegangan anastomosis biasanya lebih tinggi pada pasien ini. Meskipun beberapa penelitian menganjurkan penggunaan PPI untuk mencegah pembentukan striktur anastomosis pada pasien yang lahir dengan EA, yang lain menyimpulkan bahwa kejadian striktur tidak berkurang setelah resep PPI. Apakah

berat lahir

rendah, prematuritas, trakeomalasia, asosiasi

VACTERL dan subtipe EA merupakan faktor risiko untuk pengembangan striktur juga tetap menjadi bahan perdebatan. ● CES Spesimen biopsi esofagus dari pasien dengan CES dapat mengandung tulang rawan atau jaringan pernapasan. Dengan demikian, CES mungkin merupakan hasil dari perkembangan abnormal dari usus depan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki mekanisme perkembangan embrio yang mendasari menghasilkan CES. ● Komorbiditas Pernapasan Etiologi masalah respirasi bersifat multifaktorial. Model eksperimental dan hewan (seperti tikus adriamycin dan model tikus) menunjukkan bahwa gangguan sinyal molekuler melibatkan faktor pertumbuhan fibroblas, faktor pertumbuhan endotel vaskular, dan jalur pensinyalan HOX memiliki

peran dalam pengembangan masalah paru di EA. Perkembangan tunas paru yang abnormal dapat mengakibatkan gangguan percabangan saluran napas dan, akibatnya, bronkomalasia dan paru-paru hipoplastik. Selain itu, perkembangan abnormal kartilago trakea dan peningkatan lebar otot transversal menyebabkan

di

membran

trakea

trakeomalasia.

posterior

(pars

membranacea)

Trakeomalasia

dapat

menyebabkan

gangguan pembersihan mukosiliar saluran udara dengan batuk, bronkitis, dan pneumonia berikutnya. Faktor lain yang berkontribusi terhadap masalah pernapasan termasuk kerusakan saraf selama perbaikan bedah serta kebocoran anastomosis, yang dapat menyebabkan efusi pleura, meskipun kebocoran kecil mungkin tidak terdeteksi karena dapat terkandung. Striktur dapat menyebabkan aspirasi atau tersedak. Mayoritas pasien yang lahir dengan EA yang mengalami cedera saraf laring berulang perioperatif memiliki kelemahan pita suara kiri yang sebenarnya; kurangnya aktivitas motorik menyebabkan flacciditas dan kurangnya serat sensorik menyebabkan perubahan sensasi di faring posterior, yang menyebabkan peningkatan risiko aspirasi. Selanjutnya, aspirasi pada pasien yang lahir dengan EA dapat dimulai saat menelan karena celah laring tetapi juga dapat disebabkan oleh TEF berulang, GERD dan gangguan motilitas esofagus. Yang terakhir mungkin menghambat koordinasi yang memadai antara saluran pencernaan dan mekanisme perlindungan saluran napas. Diagnosis, Skrining dan Pencegahan Meskipun EA dapat di diagnosis secara antenatal, sebagian besar pasien (>90%) didiagnosis setelah lahir. Bayi baru lahir dengan EA biasanya datang dengan gelembung udara (air liur dikombinasikan dengan udara melalui TEF menyebabkan air liur berbuih) dan gangguan pernapasan yang disebabkan oleh TEF atau malformasi terkait. Penempatan kateter nasogastrik di perut yang mustahil dapat mengkonfirmasi diagnosis.

Diagnosa Antenatal EA didiagnosis sebelum lahir pada sebagian kecil kasus dan biasanya hanya dicurigai atas dasar adanya tanda tidak langsung atau langsung pada ultrasonografi. MRI dengan urutan dinamis dan evaluasi biokimia dari cairan ketuban telah dikembangkan untuk membantu dalam diagnosis EA. Kombinasi ultrasonografi dan tes lini kedua dapat meningkatkan diagnosis antenatal EA. ● Ultrasonografi (USG) EA tanpa TEF dapat dideteksi sebelum lahir pada USG dengan 'gelembung' perut yang kecil atau tidak ada (yaitu, tidak ada cairan di perut) dan adanya polihidramnion (kelebihan cairan ketuban dalam kantung ketuban) masing-masing pada kehamilan minggu ke-14 dan ke-24 seterusnya. Namun, temuan ini tidak langsung (nonspesifik) dan dilaporkan berhubungan dengan banyak anomali lain. Dari trimester ketiga dan seterusnya, kantong esofagus yang melebar dengan ujung buta dapat divisualisasikan sebagai area gema di garis tengah leher janin, ketika janin menelan. Meskipun yang disebut tanda kantong leher atas ini telah menunjukkan nilai prediksi yang sangat baik dalam beberapa seri kecil, nilai diagnostiknya masih diperdebatkan. Oleh sebab itu, hasil dari USG standar pada EA tanpa TEF dicurigai di 10-70% kasus. Pada EA dengan TEF distal, tingkat deteksi bahkan lebih rendah karena cairan ketuban dapat melewati TEF ke dalam lambung, mengakibatkan tidak adanya polihidramnion dan adanya cairan di lambung janin (volume kecil atau normal). Dalam kasus EA dengan TEF proksimal, cairan ketuban dapat melewati fistula, yang mencegah visualisasi tanda kantong. ● MRI MRI dapat digunakan untuk lebih mendukung kecurigaan ultrasonografi EA dan untuk mendeteksi kemungkinan asosiasi anomali yang ada. MRI janin memiliki sensitivitas keseluruhan 95%, spesifisitas 89%, rasio kemungkinan positif sebesar 8,8, rasio kemungkinan negatif 0,06 dan OR 154. Tanda kantong pada MRI (Gambar 2) memiliki sensitivitas 82% dan

spesifisitas 100%. Baru-baru ini, tanda distensi hipofaring janin (sebagai akibat dari obstruksi) diusulkan sebagai tanda prenatal indikatif tambahan untuk EA. Tanda ini disebabkan oleh aliran retrograd cairan ketuban karena obstruksi, dan meskipun diselidiki hanya dalam studi retrospektif kecil, sensitivitasnya lebih tinggi tetapi spesifisitas lebih rendah daripada tanda kantong. Secara keseluruhan, nilai klinis sebenarnya dari MRI untuk deteksi prenatal EA memerlukan penyelidikan lebih lanjut karena tidak tersedia di semua pusat, sangat tergantung pada jumlah cairan ketuban, dan data yang tersedia berasal dari penelitian kecil, seringkali retrospektif.

Gambar 5. Diagnosa EA. Keterangan: (A) Tanda kantong atas (panah) pada MRI digunakan untuk mengkonfirmasi diagnosis sebelum lahir. Panah mengarah ke trakea, (B) Radiografi menunjukan kateter melengkung di kantong esofagus bagian atas dan gas di perut mengkonfirmasi diagnosis postnatal EA dengan fistula-esofagus distal.

Diagnosa Setelah Melahirkan Pada bayi baru lahir dengan EA, air liur dan makanan oral tidak dapat melewati kerongkongan, dan jika ada TEF proksimal, air liur dapat mencapai paru-paru. Dengan demikian, gejalanya termasuk air liur berbuih yang berlebihan, masalah pernapasan, dan kesusahan selama upaya makan pertama. Ketika kateter oral tidak dapat dimasukkan ke kerongkongan lebih dari 10-12 cm, diagnosis harus dipertimbangkan penilaian komorbiditas terkait EA. Ekokardiografi harus, jika tersedia, dilakukan sebelum operasi untuk mendeteksi anomali jantung atau vaskular seperti tetralogi Fallot atau lengkung aorta sisi kanan, yang dapat mengubah operasi atau pendekatan anestesi. Dalam prosedur yang sama, tetapi

sebelum operasi, laringotrakeobronkoskopi idealnya harus dilakukan untuk melokalisasi TEF dan menilai trakeomalasia. Mengingat bahwa asosiasi VACTERL umum terjadi pada pasien dengan EA, skrining VACTERL rutin direkomendasikan, yang terdiri dari pemeriksaan fisik, radiografi toraks dan seluruh tulang belakang, USG perut, ginjal dan sakrum, ekokardiografi, dan elektrokardiografi. Investigasi ini juga dapat menjadi nilai diagnostik untuk sindrom CHARGE. Meskipun skrining VACTERL biasanya diselesaikan setelah perbaikan bedah, setidaknya ekokardiografi dan elektrokardiografi direkomendasikan sebelum operasi untuk mengidentifikasi potensi anomali jantung karena hal ini dapat mengubah pendekatan bedah dan/atau anestesi. ● Esofagogastroskopi Pada bayi dan anak-anak hanya dapat dilakukan jika ahli gastroenterologi, ahli anestesi, dan peralatan tersedia dan terlatih dengan baik. Endoskopi bagian atas dengan biopsi adalah baku emas untuk mengevaluasi mukosa esofagus untuk komplikasi GERD dan tanda-tanda EoE. Selanjutnya, evaluasi keberadaan stenosis dan pengobatannya dimungkinkan, dan TEF (berulang) dapat diidentifikasi. Pasien dengan EoE atau GERD dapat tanpa gejala meskipun terjadi kerusakan mukosa esofagus yang parah; pedoman ESPGHAN-NASPGHAN EA merekomendasikan melakukan endoskopi rutin dengan biopsi multi-level (empat biopsi di setiap kuadran pada beberapa tingkat) setidaknya tiga kali pada semua pasien yang lahir dengan EA selama masa kanak-kanak (setelah menghentikan terapi PPI, sebelum usia 10 tahun dan di transisi menuju dewasa). Pada orang dewasa, program skrining untuk populasi pasien tertentu ini sedang dievaluasi, tetapi sampai data tindak lanjut jangka panjang tersedia, endoskopi setiap 5-10 tahun dianggap sebagai standar perawatan. ● Studi Menelan Videofluoroscopic Sebuah videofluoroscopic menelan studi (VFSS) dapat digunakan untuk menilai disfagia dan penyebab yang mendasarinya, termasuk aspirasi dan striktur esofagus, dan tersedia di sebagian besar rumah sakit besar di

negara berkembang. Khususnya pada bayi dan anak-anak, diperlukan pendekatan multidisiplin dengan ahli terapi bicara dan radiologistik khusus. VFSS adalah penilaian dinamis fase oral, faring, dan esofagus dari fungsi menelan. Dalam sebuah penelitian dengan 32 pasien yang lahir dengan EA (usia kisaran 2-120 bulan), fase menelan oral dan faring normal di hampir semua kasus, tetapi fase esofagus abnormal pada 30 pasien dan menunjukkan dismotilitas, stasis esofagus, aliran balik

esofagus dan aspirasi. Gambar 6. Pola kontraksi pada HRM pada pasien yang lahir dengan EA. ●

High Resolution Manometry (HRM)

Meskipun HRM (Gambar 3) sangat penting untuk membedakan masalah motilitas dari penyebab lain, tetapi ini hanya tersedia di beberapa pusat. HRM secara optimal dikombinasikan dengan perekaman impedansi (yaitu, HRIM) memberikan informasi tentang kontraktilitas tubuh esofagus, aliran bolus, dan resistensi aliran. Resolusi spasial yang tinggi dari rekaman memungkinkan derivasi dari beberapa ukuran biomekanik yang membedakan antara peningkatan aliran bolus resistensi, propulsi bolus esofagus yang tidak efektif atau keduanya. Resistensi aliran bolus proksimal ke anastomosis atau pada sambungan esofagus-lambung dapat

dinilai secara kualitatif dan secara kuantitatif. Saat ini, peran yang tepat untuk HRIM dalam algoritma manajemen untuk pasien yang lahir dengan EA sangat penting untuk didiskusi dan penelitian lebih lanjut. Informasi ini mungkin penting ketika menilai seorang anak yang lahir dengan EA yang mungkin, sebagai konsekuensi dari faktor bawaan dan operasi, menunjukkan gangguan motilitas esofagus dan/atau resistensi terhadap aliran bolus di tempat anastomosis atau sambungan esofagus-gastrik. ● Pengujian pH-MII 24 jam Mirip dengan HRM dan HRIM, pemantauan GER 24 jam hanya dapat dilakukan di beberapa pusat. Sebuah studi pH 24 jam mengukur paparan asam esofagus distal sebagai penanda tidak langsung untuk GER, tetapi memiliki beberapa kelemahan karena tidak mendeteksi semua GER. Ketika dikombinasikan dengan pemantauan impedansi intraluminal multisaluran, perubahan impedansi dapat mengukur arah pergerakan cairan, padatan dan udara di kerongkongan; yaitu, pemantauan pH-MII dapat mendeteksi GER asam dan non-asam dan membedakan antara GER cair dan gas. Kemampuan pH-MII untuk mendeteksi semua kejadian GER meningkatkan potensi menemukan hubungan antara episode dan gejala GER. Keuntungan-keuntungan ini penting pada bayi dan anak-anak, pada bayi dan anak-anak yang lahir dengan EA. Selain itu, pasien yang lahir dengan EA memiliki paparan yang lebih tinggi terhadap GER non-asam daripada kontrol dengan GERD, yang juga telah terbukti bertanggung jawab atas beban gejala yang substansial pada pasien ini. Temuan ini menyiratkan bahwa, khususnya pada anak yang lahir dengan EA, pemantauan pH-MII memiliki hasil diagnostik yang jauh lebih tinggi daripada pemantauan pH saja. Menggunakan tes pH-MII, proporsi kejadian GER proksimal dapat diukur dan dikorelasikan dengan terjadinya gejala ekstra-esofagus seperti batuk atau BRUE. Selain deteksi GER, pH-MII mungkin juga berguna untuk menghitung pembersihan volume dari esofagus dan pembersihan kimiawi (penetralan asam). Namun, penerapan klinis pemantauan pH-MII pada

anak-anak dibatasi oleh kurangnya data normatif yang benar dalam rentang usia anak sebagai akibat dari pertimbangan etis mengingat sifat tes yang invasif. Selain itu, pada pasien yang lahir dengan EA, perangkat lunak sering gagal menangkap kejadian GER karena nilai impedansi awal yang rendah pada populasi ini. Akibatnya, analisis otomatis harus dilengkapi dengan analisis manual, yang menantang dan memakan waktu. ● Penilaian Masalah Pernapasan Beberapa diagnostik tes dapat dilakukan untuk menilai tingkat keparahan masalah pernapasan dan penyebab yang mendasarinya. Kelainan saluran napas bagian atas (termasuk celah laring, kelumpuhan pita suara dan stenosis subglotis), trakeomalasia dan adanya TEF dapat dinilai dengan menggunakan laringotrakeobronkoskopi. Untuk meningkatkan standarisasi dan kuantifikasi trakeomalasia, sistem penilaian berdasarkan evaluasi jalan napas dinamis dapat digunakan. Jika dicurigai terjadi aspirasi, aVFSS dapat digunakan untuk mengevaluasi fungsi menelan pasien. Selain itu, sampel sputum dan bronchoalveolar lavage (BAL) dapat digunakan untuk kultur patogen oportunistik. pH-MII berpotensi menjadi nilai dalam mendiagnosis etiologi gejala aerodigestif, tetapi studi tentang EA masih kurang. Tidak ada data yang tersedia dari pasien yang lahir dengan EA atau

mereka

yang

lahir

tanpa

EA

untuk

mendukung

peran

laringotrakeobronkoskopi sebagai alat diagnostik untuk aspirasi GER. Beberapa biomarker termasuk pepsin dalam cairan BAL, saliva dan aspirasi trakea, telah disarankan sebagai prediktor untuk aspirasi GER. Meskipun biomarker ini telah menunjukkan beberapa potensi pada orang yang tidak memiliki EA, studi mengevaluasi biomarker sebagai prediktor hasil klinis sangat penting untuk menentukan nilai sebenarnya dari tes baru ini dalam diagnosis aspirasi pada pasien yang lahir dengan EA. CT dada tambahan dapat dilakukan untuk mendeteksi gejala sisa seperti atelektasis (kolaps paru- paru tidak lengkap atau total), air trapping (retensi abnormal udara di paru-paru), bronkiektasis (dilatasi bronkus), divertikula trakea, kompresi vaskular trakea, stenosis bronkial atau kista.

Spirometri dapat dilakukan untuk mendiagnosis masalah paru obstruktif, dan plethysmography tubuh dapat digunakan untuk mengevaluasi masalah paru restriktif. Manajemen EA ditangani dengan pembedahan untuk membuat anastomosis dari bagian proksimal dan distal kantong esofagus dan, jika ada, ligasi dan dibagi TEF. Pengembangan guideline terbaru mengenai pengobatan utama EA, diagnosis dan pengobatan komorbiditas menunjukkan bahwa ada peningkatan minat dalam perawatan jangka panjang pasien ini. Namun, terkait dengan kelangkaan penyakit, sebagian besar rekomendasi dalam guideline ini didasarkan pada pendapat ahli atau sangat sedikitnya bukti. Manajemen pra-operasi Ketika diagnosis EA telah terkonfirmasi, neonatus harus dibawa ke pusat bedah anak sesegera mungkin. Pasien yang tidak dapat menjalani operasi akan segera meninggal setelah lahir karena dehidrasi, masalah pernapasan (gangguan pernapasan karena TEF dan/atau aspirasi dan infeksi) atau major cardiac anomalies. Pemberian makanan parenteral total dalam waktu lama dapat menjadi pilihan untuk mencegah dehidrasi dan malnutrisi, namun biasanya tidak tersedia jika fasilitas bedah tidak ada. Pasien yang sulit dilakukan anastomosis (misalnya, pasien dengan long- gap EA atau pasien yang lahir sangat prematur atau dengan kelainan jantung) harus dirujuk ke pusat yang lengkap dan berpengalaman. Kombinasi trakeoskopi dan fluoroskopi harus dilakukan untuk menilai dengan benar jarak antara dua kantong. Jika tes ini tidak tersedia, pasien yang lahir dengan EA tipe A bisa dicurigai memiliki long-gap. Untuk mencegah aspirasi, tabung Replogle (tabung lumen ganda yang dimasukkan melalui lubang hidung ke dalam kantong esofagus untuk mengalirkan air liur) pada penghisapan terus menerus dipertahankan dan pasien ditempatkan dalam posisi Trendelenburg terbalik (terlentang dengan kepala dimiringkan ke atas) untuk menghindari aspirasi isi lambung yang direfluks melalui TEF bagian distal. Untuk menghindari kerusakan pada kantong atas (yang dapat menyebabkan perbaikan bedah atresia yang bermasalah), esofagostomi sebaiknya tidak dilakukan. Namun, jika tabung

Replogle tidak tersedia untuk pengisapan esofagus, esofagostomi mungkin satu-satunya cara untuk menghindari aspirasi. Gastric puncture dapat memberikan waktu tambahan untuk persiapan yang tepat dan menstabilkan pasien sebelum operasi. Selain itu, jika operasi besar tidak memungkin untuk dilakukan, kateter balon melalui gastrostomi dapat memberikan waktu tambahan untuk persiapan operasi. Ketika ventilasi mekanis diperlukan, udara dapat keluar melalui TEF bagian distal ke dalam lambung, yang mengakibatkan elevasi diafragma atau perforasi lambung. Oleh karena itu, ventilasi tekanan rendah direkomendasikan dan, jika memungkinkan, ujung pipa endotrakeal ditempatkan di bagian distal dari fistula, diutamakan menggunakan laringotrakeobronkoskopi, karena pipa endotrakeal dapat masuk ke TEF. Penyisipan tracheoscopic dari kateter Fogarty ke dalam fistula, dengan balon yang mengembang di kerongkongan, memungkinkan ventilasi yang lebih baik dan mengurangi risiko aspirasi. Operasi Meskipun operasi EA seharusnya dilakukan setelah manajemen pra operasi yang teliti, namun pada pasien dengan sindrom gangguan pernapasan diperlukan ligasi transpleural darurat TEF untuk meningkatkan status pernapasan sementara. Pendekatan optimal tergantung pada jenis EA, keahlian ahli bedah dan tim operasi. Misalnya, perbaikan esofagus torakoskopi memiliki manfaat invasif yang minimal dan sama efektifnya dengan operasi terbuka dalam hal waktu operasi, waktu ventilasi pasca operasi, kebocoran dan striktur pasca operasi. Beberapa penelitian telah melaporkan berkurangnya rasa sakit, derajat deformitas tulang yang lebih rendah dan jaringan parut minimal setelah operasi torakoskopi. Namun, prosedur tersebut belum dapat menggantikan torakotomi karena pendekatan transpleural membutuhkan ahli bedah yang terlatih dan ruang operasi torakoskopi khusus. Oleh karena itu, torakotomi terbuka menggunakan pendekatan ekstrapleural untuk melindungi pleura dalam kasus kebocoran anastomosis, pada saat ini, masih disukai oleh sebagian besar ahli bedah. Dalam long-gap EA, perbaikan primer seringkali tidak mungkin. Beberapa teknik bedah dapat mempertahankan kerongkongan alami, termasuk perbaikan primer yang tertunda (torakoskopik atau terbuka), miotomi sirkular dan teknik

pemanjangan esofagus. Perbaikan primer yang tertunda saat ini merupakan teknik yang paling disukai. Miotomi sirkular atau pemanjangan esofagus dengan traksi maksimum dapat menyebabkan kerusakan dinding esofagus dan dapat menyebabkan striktur parah, divertikulum semu, atau dismotilitas parah. Dengan demikian, penggunaan teknik ini harus dihindari dan hanya digunakan jika perbaikan primer tertunda tidak mungkin dilakukan. Ketika anastomosis antara kantong proksimal dan distal esofagus tetap tidak memungkinkan, dapat dilakukan terapi penggantian dengan saluran lambung atau usus kecil atau interposisi kolon. Komplikasi Pasca Operasi Komplikasi awal pasca operasi termasuk kebocoran anastomosis, striktur dan TEF berulang. Untuk meminimalkan risiko komplikasi, beberapa strategi telah dikembangkan digunakan oleh banyak ahli bedah, tetapi beberapa strategi masih kontroversial. Misalnya, drainase dada pasca operasi akan ditinggalkan in situ di sebelah anastomosis untuk deteksi dini dan pengobatan kebocoran anastomosis. Strategi lain untuk menghindari stres dan ketegangan pada tempat anastomosis adalah elektif paralisis dan ventilasi, tetapi literatur tentang strategi ini langka dan menunjukkan hasil yang bertentangan. ● Kebocoran Anastomosis Faktor risiko kebocoran anastomosis adalah anastomotic tension, long-gap EA, penggunaan bahan prostetik (misalnya lem) dan operasi di luar jam normal rumah sakit. Kebocoran anastomosis minor dengan keterlibatan <25% dari lingkar anastomosis terjadi pada hingga 20% pasien yang lahir dengan EA dan hampir selalu dapat diobati secara non-operatif. Terapi non-operatif meliputi penghisapan saliva nasal-faring terus menerus melalui tabung Replogle, puasa atau pasca-pilorus nutrition, nutrisi parenteral total, drainase eksternal (pada pasien dengan efusi pleura) dan antibiotik. Dalam sebuah penelitian retrospektif terhadap pasien yang lahir dengan EA, pemasangan stent esofagus dibandingkan dengan perangkat esofageal vacuum-assisted closure (EVAC) yang disesuaikan untuk pengobatan endoskopi iatrogenik dan pembedahan perforasi esofagus dan

kebocoran anastomosis. Tingkat keberhasilan EVAC untuk menutup semua perforasi lebih tinggi dibandingkan pemasangan stent dan untuk pengobatan kebocoran anastomosis bedah, EVAC juga memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan dengan pemasangan stent esofagus. Kebocoran mayor, yang mungkin perlu menempatkan sementara selang dada atau dalam kasus yang parah bahkan untuk operasi yang akan diulang, terjadi pada 3-5% pasien. Glikopirolat telah diusulkan untuk mempercepat penyembuhan esofagus, mengurangi waktu ventilasi mekanis, dan memungkinkan pemberian makanan oral lebih awal, tetapi kemanjurannya belum diteliti. ● Striktur Esofagus Dilatasi esofagus adalah terapi non-operatif pilihan untuk striktur kongenital dan anastomosis. Dapat dilakukan dua jenis pelebaran, yaitu: pelebaran balon (di bawah bimbingan fluoroskopik atau endoskopik) dan pelebaran bougienage. Secara retrospektif, keamanan pelebaran balon dan bougienage dibandingkan dalam dua penelitian: perforasi lebih jarang terjadi setelah dilakukannya pelebaran balon. Sebagian besar pilihan terapi ini telah dilaporkan hanya dalam sejumlah seri kasus EA yang terbatas. Jika tidak ada terapi yang disebutkan di atas yang berhasil, reseksi bedah pada tempat stenosis atau penggantian esofagus dapat dipertimbangkan. ● CES Pasien yang lahir dengan EA ditambah CES biasanya diobati dengan (multiple) dilatasi esofagus, dengan tingkat keberhasilan yang dilaporkan 22-89%. Tingkat keberhasilan dilatasi yang paling rendah pada pasien dengan sisa-sisa trakeobronkial, meskipun beberapa menjalani beberapa pelebaran dengan pengurangan gejala yang memadai. Ketika gejala kambuh setelah (beberapa) pelebaran, terapi bedah diindikasikan. Kedua reseksi stenosis dan miotomi esofagus telah dijelaskan dalam literatur. Dalam kasus jaringan esofagus, membranektomi endoskopi merupakan pengobatan pilihan karena efikasi dan keamanannya.

● TEF berulang Insiden TEF berulang yang dilaporkan berkisar antara 3% dan 10%. Faktor risiko terjadinya TEF berulang termasuk anastomotic tension, kebocoran anastomosis, dan ligasi TEF. Gejala TEF berulang tidak spesifik dan termasuk masalah pernapasan dan kesulitan makan. Meskipun udara didalam mediastinum dapat dilihat pada radiografi dada, ini bisa menjadi tantangan untuk mendiagnosis TEF berulang; sebagai gantinya, dalam beberapa kasus esofagus dengan kontras melalui selang nasogastrik dapat memperlihatkan TEF , tetap harus selalu diikuti dengan laringotrakeobronkoskopi yang dikombinasikan dengan kontras isotonik atau

tes

metilen

blue.

Insuflasi

udara

intra-esofageal

selama

laringotrakeobronkoskopi juga dapat mendeteksi TEF (berulang). Terapi untuk TEF berulang termasuk injeksi lem endoskopik, asam trikloroasetat, dan pembedahan korektif. Komorbiditas terkait EA Penatalaksanaan masalah terkait EA meliputi evaluasi kemungkinan penyebab disfagia dan kesulitan makan. Menurut guidelines ESPGHANNASPGHAN, pasien yang lahir dengan EA idealnya harus dievaluasi dalam tim multidisiplin yang terdiri dari ahli bedah anak, gastroenterologi, pulmonolog dan otolaryngologist. Selain itu, jika diperlukan harus dikonsultasikan ke ahli genetika klinis, ahli patologi wicara, fisioterapis dan/atau ahli gizi. Evaluasi yang akurat dari patofisiologi yang mendasari masalah makan pada bayi yang lahir dengan EA sangat penting untuk meningkatkan dan memungkinkan asupan oral yang aman dan mencegah aspirasi. Mendeteksi kelainan fungsional pada tahap awal kehidupan juga memungkinkan intervensi tepat waktu, yang ditargetkan untuk mencapai pola makan normal yang sesuai dengan usia dan mencegah terjadinya komplikasi serius. Target ini dapat dicapai dengan mengobati masalah mendasar, seperti mengoptimalkan terapi GERD, mengelola masalah pernapasan yang mendasarinya, dan mengobati sindrom dumping.

● GERD Karena risiko tinggi GERD dan potensi komplikasinya, guidelines ESPGHAN-NASPGHAN merekomendasikan untuk merawat pasien dengan PPI secara rutin pada tahun pertama kehidupan. Sampai saat ini, studi prospektif tentang kemanjuran dan keamanan obat anti-refluks profilaksis pada pasien yang lahir dengan EA masih kurang. Oleh karena itu, endoskopi dengan biopsi, pemantauan pH dan/atau pH-MII direkomendasikan untuk mengevaluasi apakah penghentian PPI mungkin dilakukan atau tidak. Fundoplikasi dilakukan pada 45% pasien yang lahir dengan EA; Jumlah fundoplikasi yang relatif tinggi yang dilakukan pada pasien yang lahir dengan EA bila dibandingkan dengan populasi GERD umum dapat dijelaskan oleh tingkat keparahan GERD dan tingginya prevalensi komorbiditas yang diinduksi GERD seperti aspirasi, infeksi saluran pernapasan dan stenosis anastomosis di pasien ini. Sebuah studi retrospektif yang baru-baru ini dilakukan melaporkan striktur anastomosis berulang, masalah pernapasan, BRUE dan esofagitis sebagai alasan utama untuk melakukan fundoplikasi pada pasien yang lahir dengan EA. Namun, tidak ada studi prospektif yang tersedia mengenai indikasi fundoplikasi atau hubungan antara GER dan gejala ekstra-esofagus. Fundoplikasi juga dapat memperburuk disfagia karena peningkatan resistensi aliran keluar dari esofagus dan akibatnya menyebabkan atau memperburuk masalah menelan, aspirasi dan komplikasi pernapasan. Dalam satu penelitian, seperempat pasien yang menjalani fundoplikasi karena striktur berulang membutuhkan terapi lebih lanjut untuk striktur berulang, termasuk reseksi anastomosis atau terapi penggantian. Esofagitis sedang hingga berat dan metaplasia usus masing-masing terjadi pada 7% dan 3% pasien, setelah rata-rata 115 bulan setelah fundoplikasi. Dengan tidak adanya studi prospektif, hasil dari studi retrospektif ini menekankan perlunya evaluasi multidisiplin menyeluruh sebelum fundoplikasi. ● EoE (Esofagitis Eosinofilik) Terapi untuk EoE pada pasien yang lahir dengan EA serupa dengan pengobatan EoE pada pasien non-EA dan terdiri dari terapi PPI, diet

elemental atau eliminasi dan/atau kortikosteroid topikal atau kortikosteroid sistemik. Satu- satunya penelitian yang melaporkan hasil pengobatan EoE pada pasien yang lahir dengan EA (n= 20; usia rata-rata 26 bulan, kisaran 8-103 bulan) menilai diet eliminasi, suspensi budesonide, flutikason tertelan dan kombinasi terapi ini. Penurunan yang signifikan dalam jumlah eosinofil intraepitel, gejala disfagia dan GER, dan kejadian striktur yang membutuhkan pelebaran setelah masing-masing terapi diamati. Enam pasien memakai kateter gastrostomi pada awalnya. Pemberian makan membaik pada pengobatan EoE, dan gastrostomi tidak lagi diperlukan pada empat dari enam pasien. ● Komorbiditas Pernapasan Dalam kasus sedang untuk trakeomalasia simtomatik yang parah (sebagaimana dievaluasi dengan laringotrakeobronkoskopi), intervensi bedah dapat diindikasikan. Aortopeksi (di mana lengkung aorta melekat pada tulang dada) secara tidak langsung mengobati trakeomalasia dengan menarik arteri di atasnya ke arah tulang dada untuk membuka trakea yang dilakukan pada 6% pasien yang lahir dengan EA. Aortopeksi memiliki tingkat keberhasilan yang lebih tinggi ketika trakeomalasia disebabkan oleh malformasi tulang rawan atau kesan vaskular anterior. Seperti disebutkan sebelumnya, anak-anak dengan EA terutama memiliki trakeomalasia yang disebabkan oleh intrusi membran posterior. Beberapa kelompok telah berhasil melakukan trakeopeksi posterior untuk mengatasi intrusi membran posterior. Aortopeksi dapat dilakukan dengan torakotomi atau torakoskopi dan juga dapat dikombinasikan dengan perbaikan EA awal. Masalah pernapasan terkait aspirasi harus dikelola dengan pengobatan komplikasi pasca operasi, makanan kental dalam kasus disfungsi menelan dan/atau terapi yang memadai untuk GERD. Pasien dengan infeksi pernapasan dapat mengambil manfaat dari profilaksis antibiotik, idealnya setelah konfirmasi kultur sputum . Dalam kasus tes fungsi paru obstruktif dan reversibel (diukur dengan spirometri), pasien dapat mengambil manfaat dari: pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi dan β2-agonis. Pola aliran obstruktif pada pengukuran spirometri mungkin

juga disebabkan oleh trakeomalasia dan/atau bronkomalasia atau bronkiektasis, tetapi pola ini tidak membaik dengan penggunaan β2-agonis. Tindak lanjut masa dewasa Walaupun standarisasi program tindak lanjut multidisiplin menuju dewasa dipertimbangkan, sangat penting mengingat risiko tinggi komorbiditas seumur hidup yang dibawa oleh pasien terlahir dengan EA. Program ini harus berfokus pada perkembangan esofagitis dengan risiko tinggi, metaplasia intestinal atau kanker esofagus karena GERD yang melampaui batas. Gastroduodenoskopi dengan biopsi direkomendasikan setiap 5-10 tahun dan saat gejala memburuk atau berubah dari waktu ke waktu. Kualitas Hidup Pasien yang lahir dengan EA akan terpapar oleh komorbiditas dan komplikasi seumur hidupnya. Pada penelitian menggunakan kuesioner Child Health Score (50-87 buah pertanyaan tergantung usia pasien), QOL secara keseluruhan normal, sedangkan pada penelitian lain terhitung skor QOL rendah pada orang yang lahir dengan EA dibandingkan pada kontrol menggunakan kuesioner PedsQL. Pada penelitian lain, kuesioner Kidscreen (63 buah pertanyaan) menunjukan QOL secara keseluruhan pada pasien dengan EA bersama komplikasi dan komorbiditas serupa dengan QOL kontrol yang sehat. Untuk mengembangkan pengetahuan atas hasil QOL pada anak-anak dengan EA, Dellenmark et al. baru-baru ini mengembangkan dan memvalidasi kuesioner QOL EA-spesifik. Hasil awal kuesioner QOL spesifik ini menunjukan bahwa kesulitan makan, disfagia, muntah, mulas, dan masalah pernapasan serta kateter gastrostomi sebelumnya menurunkan QOL pada pasien yang lahir dengan EA yang berusia 2-7 tahun. Pada anak usia 8-17 tahun didapatkan penurunan QOL pada faktor antara lain, pelebaran esofagus dan prosedur bedah selain perbaikan primer, seperti perbaikan anastomosis tertunda atau teknik penggantian esofagus. Beberapa penelitian lain menilai kualitas hidup pada pengasuh pasien yang lahir EA sebagian besar juga melaporkan penurunan kualitas hidup.

Pandangan Walaupun pemahaman akan patofisiologi EA telah meningkat pada dekade terakhir, banyak isu yang masih belum terungkap. Mungkin langkah selanjutnya menemukan target preventif untuk perkembangan EA. Peningkatan teknik bedah dan perawatan suportif saat periode postnatal dalam waktu dekat telah merubah EA dari penyakit letal menjadi penyakit kronis. Selanjutnya, metode analisa Bayesian (atau sejenisnya) perlu digunakan pada penelitian kedepannya untuk menggabungkan data yang sudah tersedia. Sebagai tambahan untuk desain percobaan, ukuran hasil konsensus untuk pasien lahir dengan EA perlu diputuskan dan idealnya digunakan secara global. Untuk menentukan tindakan tersebut, masukan dari asosiasi pasien akan diperlukan untuk memahami apa yang penting dari sudut pandang pasien. Menurut sudut pandang teknikal, sebuah penelitian yang terbukti konsepnya

mendemonstrasikan

transplantasi

atas

bioteknik

esofagus

(mengandung baik otot dan jaringan epitel) ke omentum minus, membentuk suplai darah fungsional. Namun, dalam waktu dekat, studi intervensi membandingkan teknik bedah yang berbeda mungkin yang paling penting. Tatalaksana untuk mencegah kekambuhan lanjut dari striktur telah diusulkan, tetapi butuh investigasi lanjut pada percobaan kontrol. Untuk pencegahan striktur, diperlukan lebih banyak data mengenai faktor risiko dan bagaimana pengobatan merubah perjalanan kekambuhan. Sebaliknya pada malformasi yang lain, dimana bedah in utero bisa efektif meningkatkan hasil pasien, masalah pada orang dengan EA yang umumnya terjadi setelah lahir. Tinjauan sistematis yang baru-baru ini diterbitkan tentang diagnosis EA antenatal dilaporkan secara keseluruhan spesifikasi 89,9% dan spesifitas 99,6% untuk penilaian cairan amnion dengan index EA ≥3. Akan tetapi, lebih banyak pekerjaan yang diperlukan untuk menentukan apakah ini dan teknik lain yang muncul dapat dioptimalkan dan digunakan untuk mendiagnosis EA selama kehamilan, memprediksi komorbiditas pada saat gejala, memprediksi hasil jangka panjang dan penyesuaian manajemen.

DAFTAR PUSTAKA van Lennep, M., Singendonk, MMJ., Dall’Oglio, L., Gottrand, F., Krishnan, U., Terheggen-Largo, SWJ., Omari, TI., Benniga, MA., van Wijk, MP. (2019). Oesophageal

Atresia.

Nature

Reviews

https://doi.org/10.1038/s41572-019-0077-0

Disease

Primers 5,

26.