Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com
Perawatan Pendukung pada Kanker
https://doi.org/10.1007/s00520-018-4260-8
ARTIKEL ASLI
Cefepime vs. cefoperazone/sulbactam dalam kombinasi dengan amikasin sebagai terapi antibiotik empiris pada neutropenia demam M. Ponraj1 & Biswajit Dubashi1 & BH Harish2 & S. Kayal1 & SL Cyriac1 & Jogamaya Pattnaik1 & K. Ranjith1 & Unni S. Pillai1 & Naresh Jadhav1 & Kiran K. Matta1 & Jagdeep Singh1 & Esha Jaffa1 & Bhanu Prakash1 Diterima: 15 Agustus 2017 / Diterima: 6 Mei 2018
#
Springer-Verlag GmbH Jerman, bagian dari Springer Nature 2018
Abstrak Tujuan Beta laktam adalah terapi empiris standar untuk demam neutropenia (FN). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan monoterapi cefepime dibandingkan dengan cefoperazone/sulbactam plus amikasin (CS + A) untuk pengobatan empiris FN risiko tinggi. Metode Seratus tujuh puluh lima pasien dengan 336 episode FN diacak untuk menerima cefepime (2 g q8h untuk dewasa dan 50 mg/kg q8h untuk anak-anak) atau CS (2 g q8h untuk dewasa dan 50 mg/kg q8h untuk anak-anak) ditambah amikasin (15 mg/kg sekali sehari). Respon positif didefinisikan sebagai afebris dalam 72 jam setelah memulai antibiotik, status afebris persisten lebih dari 48 jam dan tidak memerlukan antibiotik lini kedua dan agen antijamur.
Hasil Tiga ratus tiga puluh enam episode dinilai untuk kemanjuran (168 cefepime, 168 CS + A). Respon positif terhadap antibiotik identik untuk cefepime (53%) dan CS + A (53%). Respon positif serupa pada MDI (infeksi yang terdokumentasi secara mikrobiologis), 50 vs. 35% (p = 0,248), CDI (infeksi yang terdokumentasi secara klinis), 50 vs. 35% (p = 0,259), kombinasi CDI + MDI, 25 vs 15% (p = 0,400), FUO (demam yang tidak diketahui asalnya), 68 vs. 72% (p = 0,577) masing-masing dalam dua kelompok. Penghentian antibiotik yang berhasil pada 72 jam di FUO serupa pada kedua kelompok (60 vs 59%,p = 0,544). Total efek samping terkait obat serupa pada kedua kelompok (8 vs 6%) kecuali disfungsi ginjal tinggi pada CS + A (1 vs 7 kejadian). Kematian adalah sama antara dua kelompok (8 vs 7%). Kesimpulan Monoterapi Cefepime dan CS + A memiliki kemanjuran yang sama dengan terapi lini pertama untuk FN. Penghentian antibiotik empiris adalah pendekatan yang aman dan layak pada kelompok pasien FUO tertentu.
Kata kunci neutropenia demam. Cefepime. Sefoperazon/sulbaktam. Amikasin
pengantar
antibiotik spektrum luas empiris meningkatkan hasil [2]. Pedoman Infectious Disease Society of America (IDSA) dan European Conference
Neutropenia demam (FN) adalah keadaan darurat onkologis yang
on Infections in Leukemia (ECIL) merekomendasikan monoterapi
menyebabkan kematian 10-15% dan morbiditas yang signifikan
dengan cefepime, ceftazidime, carbapenem (meropenem atau
pada pasien kanker.1]. Inisiasi dini dan pemilihan yang tepat dari
imipenem-cilastatin), atau piperacillintazobactam, dan cefoperazone/ sulbactam (CS) sebagai lini pertama empiris terapi antibiotik pada
Bahan pelengkap elektronik Versi online artikel ini (https://doi.org/ 10.1007/s00520-018-4260-8) berisi materi tambahan, yang tersedia untuk pengguna yang berwenang.
pasien FN risiko tinggi [3, 4]. Namun, sefalosporin generasi ketiga dan
*
berkembang seperti India [5]. Penambahan aminoglikosida pada
S. Kayal
[email protected]
aminoglikosida yang paling umum digunakan rejimen kombinasi antibiotik dalam pengaturan lini pertama di sebagian besar negara sefalosporin generasi ketiga diduga memiliki aktivitas bakterisidal yang lebih besar, efek sinergis dan cakupan spektrum luas yang lebih baik.
1
2
Departemen Onkologi Medis, Pusat Kanker Regional, Institut Pendidikan dan Penelitian Kedokteran Pascasarjana Jawaharlal (JIPMER), Dhanvantari Nagar, Pondicherry 605006, India Departemen Mikrobiologi, Jawaharlal Institute of Postgraduate Medical Education and Research (JIPMER), Pondicherry, India
Namun demikian, data sensitivitas lokal penting untuk merumuskan pedoman kelembagaan untuk menggunakan antibiotik yang tepat.
Cefepime adalah antibiotik sefalosporin generasi keempat dengan spektrum aktivitas yang lebih luas terhadap gram negatif
Dukung Perawatan Kanker
bakteri (GNB) termasuk Pseudomonas, bakteri gram positif (GPB) dibandingkan sefalosporin generasi ketiga lainnya; waktu paruh eliminasi yang lama dan efek samping yang lebih sedikit menjadikannya terapi antibiotik empiris yang cocok untuk pasien FN [6]. Ada beberapa penelitian yang berhubungan dengan CS empiris untuk FN yang melaporkan tingkat keberhasilan 60-90% tanpa modifikasi antibiotik [7, 8 ]. CS adalah salah satu pilihan terapi empiris utama menurut pedoman demam neutropenia Turki [9]. Tidak ada penelitian acak untuk membandingkan monoterapi cefepime dengan CS plus amikasin pada FN meskipun kedua agen ini, secara individual, telah dibandingkan dengan antibiotik lain yang disetujui dan telah menunjukkan hasil yang setara. Praktik kami sebelumnya adalah menggunakan ceftazidime plus amikasin sebagai terapi empiris lini pertama untuk FN. Kami telah menganalisis data kultur darah kami secara retrospektif selama periode 1 tahun dan menemukan insiden resistensi yang tinggi (80%) terhadap ceftazidime (data tidak dipublikasikan). Ini mendorong kami untuk beralih ke cefoperazonesulbactam, yang memiliki resistensi lebih rendah secara
laktasi, endokarditis infektif, infeksi HIV; disfungsi ginjal berat (kreatinin serum > 2,0 mg/dl, atau klirens kreatinin < 60 ml/mnt, pada hemodialisis atau dialisis peritoneal), disfungsi hati berat (serum transaminase > 5 kali batas atas normal atau bilirubin total > 2 mg/dl ); adanya hipotensi refrakter (tekanan darah sistolik < 90 mmHg atau tekanan darah diastolik < 60 mmHg selama 2 jam meskipun penggantian cairan cukup, atau perlu inotropik untuk mempertahankan tekanan darah). Pasien FN yang menjalani kemoterapi induksi untuk leukemia myeloid akut dan transplantasi sel induk hematopoietik juga dikeluarkan dari penelitian kami. Administrasi vankomisin untuk indikasi yang relevan diperbolehkan. Informed consent diperoleh dari semua pasien yang terdaftar dan penelitian telah disetujui oleh Komite Etika Institut. Penelitian dilakukan sesuai dengan pedoman Deklarasi Helsinki dan Dewan Penelitian Medis India (ICMR). Studi terdaftar di Clinical Trial Registry, India (CTRI/2017/06/008829).
keseluruhan sekitar 40%. Aminoglikosida juga memiliki insiden resistensi yang lebih rendah (sekitar 40%) tetapi nefrotoksisitas yang diinduksi obat
Pengacakan untuk mempelajari antibiotik
menjadi perhatian utama. Cefepime belum digunakan di pusat kami dan pola sensitivitas dari hasil lama tidak tersedia untuk itu. Kami berasumsi bahwa
Pasien secara acak ditugaskan ke salah satu kelompok pengobatan sesuai
karena cefepime tidak pernah digunakan dalam pengaturan kami, umumnya
dengan pengacakan blok yang dihasilkan komputer (dengan ukuran blok 6;
memiliki pola resistensi yang rendah dan akan memberikan keuntungan
tidak ada stratifikasi yang dilakukan). Alokasi ke kelompok dilakukan oleh ahli
monoterapi.
statistik yang tidak terlibat dalam perawatan pasien dan dalam penelitian ini. Pasien dapat dimasukkan lebih dari sekali ke dalam penelitian jika mereka
pasien dan metode Populasi studi
telah menyelesaikan pengobatan sebelumnya setidaknya 10 hari yang lalu. Pasien dalam kelompok A (kelompok eksperimen) menerima cefepime intravena (2 g setiap 8 jam untuk dewasa dan 50 mg/kg setiap 8 jam untuk anak-anak) dan pada kelompok B (lengan standar) menerima cefoperazone/ sulbaktam (2 g setiap 8 jam untuk dewasa dan 50 mg/kg setiap 8 jam untuk
Penelitian prospektif, acak, label terbuka, satu pusat ini dilakukan dari Januari 2015 hingga Desember 2016 di JIPMER (Institut Pendidikan dan Penelitian Pascasarjana Jawaharlal), Pusat Kanker Regional, Puducherry, India. Semua pasien dewasa dan anakanak yang menerima kemoterapi baik untuk keganasan hematologi atau solid diskrining untuk pendaftaran. Dari pasien ini yang memenuhi semua kriteria berikut untuk diagnosis klinis dan laboratorium FN risiko tinggi dimasukkan dalam penelitian ini. Neutropenia demam didefinisikan sebagai berikut: (i) suhu oral tunggal > 38,3 °C atau suhu > 38 °C selama > 1 jam, dan (ii) jumlah neutrofil absolut (ANC) <500 sel/ml atau hitungan > 1000 sel/ ml dengan perkiraan penurunan menjadi <500 sel/ ml.10]. Sebagai antibiotik profilaksis kebijakan departemen tidak digunakan untuk setiap set pasien.
anak-anak) ditambah amikasin 15 mg/kg sekali sehari. Antibiotik glikopeptida (vankomisin atau linezolid) ditambahkan jika diindikasikan secara klinis.
Evaluasi klinis dan laboratorium Riwayat medis lengkap dan pemeriksaan fisik, serta sel darah lengkap dan hitung diferensial, tes fungsi ginjal dan hati, satu set kultur darah (garis tengah dan perifer) untuk kultur bakteri, dan rontgen dada dilakukan sebelum memulai antibiotik perlakuan. Kultur dari situs lain dilakukan tergantung pada situs klinis infeksi. Pasien dipantau dua kali sehari dengan pemeriksaan klinis, hitung darah setiap hari, biokimia dua kali seminggu. Pemindaian tomografi dengan kontras pada dada, perut, panggul, dan sinus paranasal dilakukan jika ada indikasi klinis. Kultur darah berulang dilakukan jika ada indikasi klinis.
Klasifikasi neutropenia demam Pasien dikeluarkan dari penelitian ini jika mereka memenuhi salah satu kriteria berikut: riwayat reaksi hipersensitivitas atau efek samping
Semua episode demam diklasifikasikan sebagai (a) infeksi yang terdokumentasi
yang parah terhadap antibiotik beta laktam; kehamilan atau
secara klinis (CDI), (b) infeksi yang terdokumentasi secara mikrobiologis
Dukung Perawatan Kanker
(MDI), (c) keduanya (CDI + MDI), dan (d) demam yang tidak diketahui asalnya (FUO) [11]. Jika pasien memiliki bukti klinis infeksi pada presentasi atau selama episode FN itu, itu didefinisikan sebagai infeksi yang didokumentasikan secara klinis (CDI). Pasien yang memiliki kultur
dan respon negatif terhadap pendekatan penghentian dini. Efek samping dinilai dan dinilai secara klinis sesuai dengan kriteria terminologi umum NCI untuk efek samping (NCICTCAE) versi 4.0.
positif baik dari vena sentral atau perifer atau keduanya atau sumber lain (urin, nanah, cairan tubuh, tinja, dahak) didefinisikan sebagai infeksi yang terdokumentasi secara mikrobiologis.
(MDI). Beberapa episode FN telah mendokumentasikan CDI + MDI. Pasien yang tidak memiliki bukti klinis infeksi dan dengan kultur negatif didefinisikan sebagai fever of unknown origin (FUO). Semua isolat bakteri diuji kerentanannya secara in vitro terhadap cefepime, CS, amikasin, selain antibiotik lain yang direncanakan untuk penggunaan lini kedua. MDR didefinisikan sebagai resistensi terhadap setidaknya tiga kelompok dari lima kelompok antibiotik berikut (sefalosporin, aminoglikosida, penisilin anti pseudomonal, karbepenem, dan fluorokuinolon).
Evaluasi tanggapan Para pasien dimonitor secara intensif untuk menilai respon sepanjang episode FN. Respon dikategorikan sebagai respon positif jika semua kriteria berikut ditemukan: pasien menjadi afebris dalam 72 jam setelah inisiasi antibiotik, periode afebris persisten lebih dari 48 jam setelah dokumentasi episode demam terakhir, pembersihan semua infeksi (baik secara mikrobiologis dan klinis) , tidak ada demam terobosan (selama 48 jam), dan tidak ada infeksi baru. Pada MDI atau CDI, antibiotik dilanjutkan selama minimal 7 hari atau lebih sampai ANC > 500 sel/m3 atau biakan menjadi steril. Pasien, yang memburuk secara klinis atau membutuhkan antibiotik lini kedua dalam 72 jam, memerlukan obat antijamur, memiliki kultur baru yang positif untuk organisme yang berbeda dianggap sebagai respons negatif terhadap antibiotik studi. Untuk subset pasien dengan FUO yang hemodinamik stabil
Modifikasi pengobatan Untuk pasien yang memiliki respon negatif (perburukan klinis dalam 48-72 jam mulai antibiotik lini pertama, kebutuhan antibiotik lini kedua, obat antijamur, kultur baru positif untuk organisme yang berbeda), antibiotik diubah menjadi meropenem, piperacillintazobactam, colistin, atau tigecycline berdasarkan pola sensitivitas dan status klinis atau secara empiris berdasarkan kebijaksanaan dokter. Tergantung pada indikasi, antibiotik gram positif diubah dari vankomisin menjadi linezolid atau daptomycin. Untuk pasien yang mengalami demam persisten setelah 96 jam, agen antijamur empiris (amfoterisin B atau vorikonazol) ditambahkan. Infeksi jamur dan virus diobati dengan agen antijamur dan antivirus yang sesuai.
Analisis statistik Ukuran sampel diperkirakan menggunakan rumus statistik untuk membandingkan proporsi dengan perbedaan minimum yang diharapkan dalam tingkat keberhasilan antara kedua kelompok sebagai 15% (48% pada cefepime dan 33% pada kelompok CS + A) [2, 9] dengan daya 80% dan presisi relatif 5%. Ukuran sampel yang dihitung adalah 167 episode demam pada masing-masing kelompok. Variabel kontinyu dinyatakan sebagai median dan variabel kategoris dinyatakan sebagai frekuensi dan persentase.Z uji proporsi digunakan untuk membandingkan dua kelompok antibiotik untuk menilai respon. Uji chisquare dilakukan untuk menguji independensi atribut. Sebuah dua sisiP nilai kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik untuk semua tes. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan Microsoft excel 2010 dan SPSS versi 20.0.
sejak presentasi dan tidak demam selama 48 jam atau lebih, antibiotik empiris dihentikan setelah 72 jam, terlepas dari jumlah neutrofil atau durasi neutropenia. Hal ini dilakukan sebagai tujuan sekunder untuk menguji kelayakan pendekatan penghentian dini ini pada pasien tertentu dari FUO dan
Hasil Karakteristik populasi penelitian
dengan demikian memungkinkan untuk mempersingkat masa tinggal di rumah sakit dan mengurangi biaya pengobatan.
Sebanyak 336 episode FN berisiko tinggi pada 175 pasien diacak
Pasien-pasien ini disimpan di bawah pengawasan ketat selama
antara Januari 2015 dan Desember 2016 (Gbr. 1, diagram
48 jam lebih lanjut. Pada pasien di mana antibiotik dihentikan
pasangan). Respon terhadap terapi dievaluasi dalam 336 episode
setelah 72 jam atau lebih dan tidak ada demam (selama 48
(168 di grup A, 168 di grup B). Meja1 menunjukkan bahwa sebagian
jam), ini dianggap sebagai respons positif untuk mempelajari
besar karakteristik awal pasien dan episode FN serupa pada kedua
antibiotik dan pendekatan penghentian antibiotik dini. Pasien
kelompok perlakuan. Secara keseluruhan, 84% dari episode FN
yang demamnya berulang dalam 24-48 jam, antibiotik yang
memiliki keganasan hematologi dan 16% memiliki tumor padat.
sama dimulai kembali setelah evaluasi klinis dan kultur darah
Leukemia akut berkontribusi 68% dari semua episode FN tanpa
ulang. Jika pasien kembali menjadi afebris dalam 48-72 jam,
perbedaan antara kedua kelompok (71 vs 64%p = 0,75). Meja2
tanpa infeksi klinis atau mikrobiologis baru, itu dianggap
menggambarkan fitur klinis dari episode FN dalam dua kelompok.
sebagai respons positif untuk mempelajari antibiotik.
Dukung Perawatan Kanker
Gambar 1 Diagram selir
Jenis infeksi dan organisme yang menginfeksi
infeksi yang terdokumentasi secara klinis (grup A 60, grup B 50). Seperti yang ditunjukkan pada Tabel3, tiga tempat infeksi yang paling umum
Dalam total 336 episode FN, CDI saja terjadi di 62 (18%) episode FN. MDI
adalah infeksi saluran pernapasan termasuk pneumonia [26%
sendiri terjadi pada 66 (20%) episode FN. Keduanya (CDI + MDI) terjadi
(n = 29)], infeksi kulit dan masalah lunak [23% (n = 25)], dan
pada 48 (14%) episode FN. Secara keseluruhan, 160 (48%) episode FN
selulitis situs kateter vena sentral [18% (n = 19)]. Lebih dari satu
mengalami demam yang tidak diketahui asalnya (FUO) (Tabel1). CDI dan
situs infeksi ditemukan pada 9% (n = 10) episode FN.
MDI terdistribusi secara merata pada kedua kelompok studi; namun,
Seratus empat belas episode (34%) memiliki MDI (grup A 67,
grup B memiliki insidensi FUO yang lebih tinggi secara signifikan
grup B 47). Sebanyak 109 dari 114 (97%) episode MDI adalah
dibandingkan dengan grup A [54% (n = 92) vs 40%
infeksi aliran darah; sebagian besar disebabkan oleh patogen
(n = 68), p < 0,03]. Secara keseluruhan, 110 (32%) episode FN memiliki
tunggal (90 dari 114; 80%). Bakteremia disebabkan
Dukung Perawatan Kanker
Tabel 1 Karakteristik dasar peserta studi Karakteristik dasar pasien# (n = 175) Diagnosa
Grup A (N = 168)
Grup B (N = 168)
Total
Usia (rata-rata ± SD)
17,97 ± 15,01
19,90 ± 16,3
18,94 ± 15,53
Pria:wanita (L:F)
1.7:1.0
1.4:1.0
1.55:1.0
119 (71.2)
110 (64,5)
229 (68)
101 16 2
86 21 3
187 37 5
21 (12.5)
31 (18.5)
52 (15.5)
20 1
30 1
50 2
Leukemia akut (%) SEMUA
AML Yang lain
Limfoma (%)
NHL HL Keganasan padat (non-metastasis) (%)
20 (11.8)
20 (11.8)
40 (12)
Keganasan padat (metastasis) (%)
8 (4.7)
7 (4.1)
15 (4,5)
Paparan antibiotik oral sebelumnya
17 (10)
12 (7)
29 (8.5)
(%) Obat antijamur profilaksis (%)
77 (45)
74 (44)
151 (44,5)
Kultur sebelumnya positif (%)
36 (21)
36 (21)
72 (21)
Infeksi jamur sebelumnya (%)
10 (6)
12 (7)
22 (6.5)
#
Dilaporkan untuk jumlah total pasien (n = 175) dan bukan untuk total episode
oleh satu GNB di 67% (n = 69) episode demam dan GPB
Hasil klinis
tunggal pada 10% (n = 11) episode. Lebih dari satu organisme diisolasi pada 19% (n = 16) episode demam dan organisme
Secara keseluruhan, respon positif terjadi pada sekitar setengah dari episode
jamur diisolasi dalam lima (n = 5%) episode demam (Tabel 3).
demam, dengan tingkat keberhasilan yang sama pada kedua kelompok perlakuan,
pseudomonas adalah GNB yang paling umum diisolasi sebagai
53% pada kelompok A dan 53% pada kelompok B (Tabel 4). Di dalam
tunggal (n = 42) atau dalam kombinasi dengan organisme lain (n =
CDI, tingkat respons positif adalah 43% secara keseluruhan. Grup A memiliki
20) dalam 62 episode demam. Isolat GNB umum lainnya adalah
respon positif yang lebih tinggi dibandingkan dengan grup B di CDI tetapi
Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, Escherichia coli,
tidak signifikan secara statistik (50 vs 35%p = 0,259). MDI memiliki tingkat
dan Citrobakter. Stafilokokus aureusdan Enterokokus adalah GPB yang
respon positif sebesar 43%. Kelompok A memiliki respon positif yang lebih
paling umum diisolasi dalam delapan dan lima episode demam masing-
tinggi dibandingkan dengan kelompok B dalam MDI tetapi tidak signifikan
masing. GNB diuji pola sensitivitasnya terhadap cefepime, CS, amikasin,
secara statistik (50 vs 35%p = 0,248). Tingkat respons sangat rendah dengan
dan antibiotik lain untuk penggunaan lini kedua. Secara keseluruhan,
hanya 20% respons positif di kedua CDI + MDI. Cefepime memiliki tingkat
sensitivitas terhadap cefepime, CS, dan amikasin adalah 35,
respons positif yang lebih tinggi dibandingkan dengan CS + A pada infeksi
26, dan 38% masing-masing untuk semua GNB. Klebsiella ditemukan
gabungan tetapi tidak mencapai signifikansi statistik (25 vs 15%,p = 0,40).
sebagai organisme paling ganas dengan sensitivitas masing-masing
FUO memiliki tingkat respons positif maksimum dengan 70% secara
terhadap cefepime, CS, dan amikasin 15, 19, dan 23% (Tabel Tambahan 1
keseluruhan. Tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat respons yang
).
diamati antara dua kelompok perlakuan di FUO (68 dan ).
Meja 2 Fitur episode FN Grup A (N = 168)
Grup B (N = 168)
Total
P nilai
56 (33%)
49 (19%)
105 (31%)
Median nadir Jumlah neutrofil absolut (ANC)
195
191
193
Durasi rata-rata neutropenia (hari)
7.87 + 4.13
7.43 + 2.79
7,65 + 3,79
terapi GCSF
132 (78%)
140 (83%)
272 (80%)
Infeksi yang terdokumentasi secara klinis (CDI) Infeksi yang
34(20%)
28(17%)
62 (18%)
terdokumentasi secara mikrobiologis (MDI) Keduanya (CDI
38(23%)
28(17%)
66(20%)
+ MDI)
28 (16%)
20(12%)
48(14%)
Demam yang tidak diketahui asalnya (FUO)
68 (40%)
92(54%)
160(48%)
0,51 0,78 0,90 0,26 0,80 0,71 0,70 0,03
Kateter intravena tempat tinggal sentral
Dukung Perawatan Kanker
Tabel 3 Situs infeksi yang terdokumentasi secara klinis (CDI) dan isolat dalam infeksi yang terdokumentasi secara mikrobiologis (MDI)
Grup A (N = 60)
Grup B (N = 50)
Total
15 (25)
14 (28)
29 (26)
2 9 4
2 9 3
4 18 7
Mucositis mulut (%)
5 (8)
5 (10)
10 (9)
Infeksi kulit dan jaringan lunak (n = 25; 23%) (%)
15 (25)
10 (20)
25 (23)
Selulitis situs vena sentral (%)
9 (15)
10 (20)
19 (18)
Infeksi gastrointestinal (%)
6 (10)
7 (14)
13 (12)
3 3
3 4
6 7
Yang lain (n = 4; 3%) (%)
3 (5)
1 (2)
4 (3)
Kombinasi (n = 10; 9%) (%)
7 (12)
3 (6)
10 (9)
Jumlah
60 (55)
50 (45)
110 (100)
Grup A (N = 67)
Grup B (N = 47)
Total
47 (70)
32 (68)
79 (69)
22 10 6 5 3 1
20 4 2 4 2 0
42 14 8 9 5 1
CDI (n = 110) Infeksi saluran pernapasan (%)
Infeksi hidung sino Radang paru-paru
Infeksi saluran pernapasan bawah lainnya
Enterokolitis neutropenia Infeksi perut lainnya
MDI (n = 114) Organisme gram negatif (GNB) (%) pseudomonas
Klebsiella Acinetobacter Enterobakter
E. coli Citrobacter
Bakteri gram positif (GPB) (%) S. aureus Enterokokus A
Stafilokokus koagulase-negatif
6 (13)
5 (11)
11 (10)
2 3 1
2 2 1
4 5 2
Organisme polimikroba (%)
10 (15)
9 (19)
19 (16,5)
Infeksi jamur (%)
4 (6)
1 (2)
5 (4,5)
Non candida albicans
3 1
1 0
4 1
Pertumbuhan vena sentral dan vena perifer (%)
17 (15)
18 (16)
35 (30)
Pertumbuhan vena perifer saja (%)
31 (27)
20 (18)
51 (45)
Pertumbuhan vena sentral saja (%)
14 (12)
9 (8)
23 (20)
Urine
1 2 0 1
0 0 0 1
1 2 0 2
Candida albicans
Sumber kultur positif Kultur darah (N = 109)
Yang lain (N = 5)
Usap nanah/luka
Dahak Bangku
A Satu
isolat adalah enterococci resisten vankomisin
72%, masing-masing, p = 0,57). Penghentian antibiotik empiris
vs. 11%, p = 0,88); antibiotik gram positif vankomisin, linezolid, dan
dicoba pada 112 dari 170 episode FUO. Secara keseluruhan, 60%
daptomycin (55 vs 53%,p = 0,54); dan agen antijamur amfoterisin B,
FUO memiliki respon positif terhadap antibiotik lini pertama serta
vorikonazol, dan caspofungin (18 vs 14%,p = 0,40) antara kedua
pendekatan penghentian tetapi tidak ada perbedaan yang terlihat
kelompok. Pola sensitivitas in vitro tidak selalu berkorelasi dengan
antara kedua kelompok (60 vs 59%,p = 0,544).
respon klinis. Dalam penelitian kami juga, ada perbedaan antara
Respon negatif secara keseluruhan terlihat pada 158 (47%) episode FN. Dari episode FN dengan respon negatif, 88% (n = 139) berhasil diobati dengan bantuan antibiotik dan antijamur lini kedua dan ketiga lainnya. Tidak ada perbedaan yang diamati dalam kebutuhan antibiotik lini kedua meropenem dan piperasilin-tazobaktam (46 vs 47%, p = 0,82); antibiotik lini ketiga colistin dan tigecycline (13
pola sensitivitas dan respon klinis. Tujuh episode pada kedua kelompok memiliki respon klinis negatif meskipun organisme sensitif untuk mempelajari antibiotik. Tujuh episode di grup A dan empat episode di grup B memiliki respons positif klinis meskipun organisme resisten terhadap antibiotik studi. Secara keseluruhan, 16% episode FN membutuhkan agen antijamur. Tidak ada perbedaan yang terlihat dalam kejadian
Dukung Perawatan Kanker
Tabel 4 Hasil episode FN
Hasil
Grup A (N = 168) (%)
Grup B (N = 168) (%)
P nilai
1.01
89 (53)
89 (53)
CDI (n = 27)
17 (50)
10 (35)
0.259
MDI (n = 29)
19 (50)
10 (35)
0.248
Respon positif secara keseluruhan
CDI + MDI (n = 10)
7 (25)
3 (15)
0,400
46 (68)
66 (72)
0,577
28 (60)
39 (59)
0,544
78 (46)
80 (47)
0.827
23 (13)
20 (11)
0.887
Penambahan vankomisin
72 (42)
72 (42)
0,544
Penggunaan antibiotik lini ke-2 terhadap GPB
22 (13)
19 (11)
0,92
31 (18)
24 (14)
0,400
2 (1.1)
3 (1.8)
0,90
FUO (112) FUO dengan respon positif terhadap antibiotik dan
pendekatan penghentian (n = 112) Penggunaan antibiotik lini kedua, meropenem/piptaz atau keduanya
Penggunaan antibiotik lini ketiga, colistin/tigecycline atau keduanya
(linezolid/daptomycin) Penambahan antijamur
Obat antivirus (Terapeutik)
infeksi jamur (10,5 vs 7%, p = 0,14) dan kebutuhan antijamur empiris (7,5 vs 9%, p = 0,83) antara kedua kelompok.
kedua CDI + MDI yang terdokumentasi memiliki mortalitas yang lebih tinggi (12 kematian) dibandingkan dengan gabungan episode FN lainnya (8 kematian). Empat pasien meninggal dalam kelompok A karena kambuh dan penyakit progresif. Dua pasien meninggal pada kelompok B karena kambuh
Kejadian buruk Sebanyak 24 (7%) tingkat 1-4 efek samping yang diamati di semua 336 episode FN. Tujuh episode FN memerlukan penghentian antibiotik studi
dan satu pasien meninggal karena pneumotoraks iatrogenik.
Diskusi
karena efek samping (Tabel5). Dua pasien di grup A mengalami kejang dan lima pasien di grup B mengalami disfungsi ginjal, (satu pasien
Monoterapi lebih disukai daripada terapi antibiotik kombinasi tetapi di
memerlukan hemodialisis). Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan
negara berkembang seperti India, sebagian besar pusat masih
yang signifikan dalam terjadinya semua efek samping antara kedua
mengikuti beta laktam plus aminoglikosida sebagai terapi antibiotik
kelompok (6 vs 8%) yang dicatat. Grup B memiliki insiden disfungsi
empiris lini pertama di FN [12, 13]. Hasil penelitian kami menemukan
ginjal yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan grup A
bahwa monoterapi cefepime memiliki kemanjuran yang sama dengan
(tujuh peristiwa vs satu peristiwa).p < 0,05). Pada grup A, dua episode
terapi kombinasi CS + A. Respon positif terhadap antibiotik lini pertama
FN mengalami kejang selama infus cefepime dan satu episode telah
serupa pada kedua kelompok (53%). Namun, secara keseluruhan,
mendokumentasikan perubahan sensorium. Di grup A, tiga episode
respon positifnya rendah dibandingkan dengan penelitian lain (60-90%).
telah mendokumentasikan reaksi demam dan dua episode memiliki
Hal ini mungkin dapat dijelaskan dengan kriteria inklusi yang berbeda
ruam. Pada pasien ini, cefepime dilanjutkan dengan aman. Hanya satu
(dalam penelitian kami dua pertiga dari episode FN terjadi pada pasien
pasien dalam kelompok cefepime yang mengalami nefrotoksisitas yang
leukemia akut selama fase intensif kemoterapi), dan perbedaan dalam
berhubungan dengan sepsis. Tiga kejadian yang tidak berhubungan
definisi respon positif dalam berbagai penelitian tentang FN risiko tinggi.
terjadi pada kelompok CS + A (satu kejadian henti jantung mendadak
8, 9, 14, 15]. Penelitian kami telah menunjukkan salah satu insiden MDI
yang terdokumentasi, satu kejadian henti napas selama infus CS, dan
tertinggi dengan 34% dibandingkan dengan 10-30% dalam penelitian
satu kejadian purpura trombositopenik idiopatik).
lain [16-18]. Kehadiran akses vena sentral di 31% episode FN dan mengambil kultur darah sebelum memulai antibiotik empiris diikuti secara ketat yang mungkin menghasilkan tingkat MDI yang tinggi
Kematian
dalam penelitian kami. Meskipun lebih banyak penggunaan kateter vena sentral, infeksi GPB rendah dengan hanya 10% dibandingkan
Tingkat kematian keseluruhan di seluruh kohort adalah 7,5% (n = 27) seperti
dengan penelitian lain (20-30%) [19]. Dari total episode MDI, 69%
yang ditunjukkan pada Tabel 5. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
memiliki isolat GNB yang berbeda dengan laporan dari dunia barat [20]
tingkat kematian antara kedua kelompok (8 vs 7%). Tidak ada perbedaan
tetapi sebanding dengan penelitian dari negara berkembang termasuk
yang terlihat pada kejadian kematian terkait infeksi antara dua kelompok
India [5, 21]. pseudomonas adalah yang paling umum
(sepuluh kejadian vs. sepuluh kejadian). Episode FN yang memiliki
Dukung Perawatan Kanker
Tabel 5 Kejadian buruk dan kematian
Efek samping (AE)
Reaksi demam#
Ruam Disfungsi ginjal Disfungsi hati Neurotoksisitas
miopati Ototoksisitas Gangguan pernapasan Serangan jantung mendadak
Purpura Trombositopenik Idiopatik
grup A
Grup B
(n = 168)
(n = 168)
3 2 1 1 3 0 0 0 0 0
1 1 7 0 0 1 1 1 1 1
Efek samping total
10 (6%)
14 (8%)
Mortalitas Infeksi terkait Efek
10 (6%)
10 (6%)
Penyebab lain (penyakit progresif, dan kekambuhan)
0 4
0 3
Semua penyebab kematian
14 (8%)
13 (7%)
samping terkait
#
P nilai
0,88 0,75 < 0,05
0.82 0,521
0,91 0,91 0,91 0,91 0,91 0,75
1.00
Diambil sebagai AE jika terjadi selama atau dalam 1 jam dari pemberian obat studi
GNB diikuti oleh Klebsiella dalam penelitian kami. Kami telah
dalam pengaturan disfungsi ginjal terkait sepsis yang diharapkan.
mendokumentasikan insiden tinggi isolat MDR GNB (51% dari total
Dibandingkan dengan penelitian lain, angka kematian tinggi (7,5 vs
MDI) berbeda dengan penelitian lain yang melaporkan insiden
<5%) mungkin karena mayoritas pasien didiagnosis dengan
MDR 10-30% [22]. Penjelasan lain yang mungkin untuk respon yang
leukemia akut, kelompok risiko tertinggi FN, dan karena tingginya
kurang positif dalam penelitian kami mungkin karena tingginya
insiden infeksi yang terdokumentasi [26].
insiden infeksi terdokumentasi (CDI, MDI, gabungan) dan isolasi lebih banyak organisme MDR GNB [9, 23]. Data resistensi dan sensitivitas antibiotik lokal selalu penting
Beberapa keterbatasan penelitian kami adalah heterogenitas populasi penelitian dan perubahan awal antibiotik awal kadang-kadang secara empiris sesuai kebijaksanaan dokter dalam waktu 24 jam. Karena
dalam merumuskan kebijakan antibiotik untuk setiap institusi dan
ini adalah desain studi superioritas, kami ingin menekankan bahwa
sangat direkomendasikan oleh semua pedoman internasional [3, 4,
meskipun hasilnya serupa untuk kedua lengan, itu tidak
10]. Meskipun cefepime adalah kelompok eksperimental dalam
mengkonfirmasi kesetaraan. Meskipun penghentian antibiotik berhasil
penelitian kami (karena itu adalah obat baru untuk pengaturan
dalam 60% episode FN dengan FUO, itu harus dilakukan dalam
kami) itu adalah salah satu monoterapi lini pertama yang
pengaturan terkontrol dan memerlukan lebih banyak bukti acak untuk
direkomendasikan untuk neutropenia demam di semua pedoman
aplikasi pada pasien leukemia akut. Analisis biaya yang efektif dari
internasional [3, 4, 10] dan pusat-pusat yang memiliki pola
pendekatan ini dalam studi yang lebih besar juga akan berharga.
resistensi yang sama seperti kami dapat memilih monoterapi
Akhirnya, sebagaimana dinyatakan dalam pedoman ECIL, pendekatan
sefepim daripada kombinasi sefalosporin generasi ketiga dan
eskalasi dan de-eskalasi dengan indikasi yang relevan dapat menjadi
amikasin. Meskipun sensitivitas antibiotik penelitian rendah untuk
metode yang lebih tepat dalam pengaturan prevalensi tinggi GNB MDR
semua GNB (secara keseluruhan 26 hingga 38%), respon positif
untuk mengurangi kematian terkait infeksi yang tinggi [5, 27].
mencapai 53% yang dapat dijelaskan oleh perbedaan pola sensitivitas in vitro dan in vivo. Bahkan pada pasien dengan respon negatif, 88% episode FN berhasil diselamatkan dengan antibiotik lini kedua dan ketiga. Dalam penelitian kami, 60% episode FN dengan FUO berhasil diobati dengan pendekatan penghentian.
Kesimpulan
Studi kami memberikan kontribusi besar pada basis bukti terbatas untuk pendekatan penghentian yang sebagian besar telah
Hasil penelitian ini mengkonfirmasi bahwa monoterapi cefepime
dipelajari pada pasien anak [24, 25].
memiliki efikasi yang sama dan lebih aman daripada terapi
Kejadian efek samping terkait obat serupa pada kedua kelompok
antibiotik kombinasi cefoperazone/sulbactam plus amikasin untuk
kecuali bahwa terapi kombinasi memiliki insiden disfungsi ginjal yang
pengobatan empiris FN risiko tinggi. Penghentian antibiotik
lebih tinggi (dua pasien memerlukan hemodialisis). Ini juga mendukung
empiris adalah pendekatan yang aman dan layak pada pasien FN
penggunaan monoterapi cefepime
dengan FUO.
Dukung Perawatan Kanker
Ucapan Terima Kasih Kami berterima kasih kepada Jawaharlal Institute of
7. Karaman S, Vural S, Yildirmak Y, Emecen M, Erdem E, Kebudi R
Postgraduate Medical Education and Research (JIPMER) yang telah menyediakan
(2012) Perbandingan monoterapi piperasilin tazobactam dan cefoperazone sulbactam dalam pengobatan neutropenia demam. Kanker Darah Pediatr 58:579–583 8. Sipahi OR, Arda B, Nazli-Zeka A, Pullukcu H, Tasbakan M, Yamazhan T, Ozkoren-Calik S, Sipahi H, Ulusoy S (2014) Piperacillin/ tazobactam vs. cefoperazone/sulbactam pada kasus neutropenia demam berisiko rendah dewasa. Latihan Int J Clin 68:230–235
logistik dan dukungan lain untuk melaksanakan penelitian ini. Kami juga berterima kasih kepada semua staf peneliti dari departemen yang berpartisipasi. Sebagian dari penelitian ini dipresentasikan untuk diskusi poster di Kongres ESMO-ASIA 2016 16 Des–19 Des 2016, Singapura, dan diterbitkan sebagai abstrak; Sejarah Onkologi (2016) 27 (suppl_9): ix170-ix176.https://doi.org/10.1093/annonc/mdw599
Kepatuhan dengan standar etika Konflik kepentingan Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.
Persetujuan etis Informed consent diperoleh dari semua pasien yang terdaftar dan penelitian telah disetujui oleh Komite Etika Institut. Penelitian dilakukan sesuai dengan pedoman Deklarasi Helsinki dan Dewan Penelitian Medis India (ICMR). Studi terdaftar di Clinical Trial Registry, India (CTRI/2017/06/008829). Kepengarangan Konsep dan desain studi: Ponraj M, Dubashi B, Kayal S, Cyriac SL, Harish BN, Ranjith K, dan Jogamaya P. Penyediaan pasien dan bahan studi: Ponraj M, Dubashi B, Kayal S, Cyriac SL, Harish BN, Unni S, dan Naresh J. Pengumpulan dan analisis data: Ponraj M, Kayal S, Dubashi B, Cyriac SL, Jogamaya P, Ranjith K, Unni S, Naresh J, Kiran K, Jagdeep S, Esha J, dan Bhanu Prakash. Penulisan naskah: Ponraj M, Kayal S, Dubashi B, Cyriac SL, Kiran K, Jagdeep S, Esha J, dan Bhanu Prakash. Persetujuan akhir naskah: semua penulis.
Referensi 1. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH (2006) Mortalitas, morbiditas, dan biaya yang terkait dengan neutropenia demam pada pasien kanker dewasa. Kanker 106:2258–2266
2. Sanz MA, López J, Lahuerta JJ, Rovira M, Batlle M, Pérez C, Vázquez L, Julià A, Palau J, Gutiérrez M, Capote FJ, Ramos F, Benlloch L, Larrea L, Jarque I, Grup PETHEMA Spanyol (2002) Cefepime plus amikasin versus piperacillin-tazobactam plus amikasin untuk terapi antibiotik awal pada pasien hematologi dengan neutropenia demam: hasil uji coba multisenter terbuka, acak, dan multisenter. J Kemoterapi Antimikroba 50:79–88
3. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, Raad II, Rolston KV, Young JA, Wingard JR, Infectious Diseases Society of America (2011) Pedoman praktik klinis untuk penggunaan agen antimikroba di pasien neutropenia dengan kanker: Pembaruan 2010 oleh Infectious Diseases Society of America. Clin Menginfeksi Dis 52:e56–e93
4. Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, Livermore DM, Mikulska M, Viscoli C, Gyssens IC, Kern WV, Klyasova G, Marchetti O, Engelhard D, Akova M, atas nama ECIL4, perusahaan patungan EBMT, EORTC, ICHS, ESGICH/ESCMID dan ELN (2013) Pedoman Eropa untuk empiris terapi antibakteri untuk pasien demam neutropenia di era resistensi yang berkembang: ringkasan Konferensi Eropa ke-4 2011 tentang Infeksi pada Leukemia. Hematologi 98:1826–1835 5. Babu KG, Lokanatha D, Lakshmaiah KC et al (2016) Infeksi aliran darah pada pasien demam neutropenia di lembaga kanker tersier di India Selatan: garis waktu tren klinis dan mikroba selama bertahun-tahun. Indian J Med Paediatr Oncol Off J Indian Soc Med Paediatr Oncol 37:174–182 6. Sanders CC (1993) Cefepime: generasi berikutnya? Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 17:369–379
9. Bayram I, Erbey F, Alabaz D et al (2009) Cefoperazone-sulbactam ditambah terapi empiris amikasin untuk neutropenia demam pada anak-anak dengan kanker. Turk J Med Sci 39:635–640
10. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M, Herrstedt J, Komite Pedoman ESMO (2016) Manajemen neutropaenia demam: pedoman praktik klinis ESMO. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 27:v111–v118 11. Hughes WT, Pizzo PA, Wade JC, Armstrong D, Webb CD, Young LS (1992) Evaluasi obat anti infeksi baru untuk pengobatan episode demam pada pasien neutropenia. Infectious Diseases Society of America dan Food and Drug Administration. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 15(Suppl 1):S206–S215 12. Prabhash K, Medhekar A, Ghadyalpatil N, Noronha V, Biswas S, Kurkure P, Nair R, Kelkar R (2010) Infeksi aliran darah pada pasien kanker: pengalaman pusat tunggal dari isolat dan pola sensitivitas. Kanker J India 47:184–188 13. Ghosh I, Raina V, Kumar L, Sharma A, Bakhshi S, Thulkar S, Kapil A (2012) Profil infeksi dan hasil pada neutropenia demam berisiko tinggi: pengalaman dari pusat kanker perawatan tersier di India. Med Oncol Northwood Lond Engl 29:1354-1360 14. Tamura K, Matsuoka H, Tsukada J, Masuda M, Ikeda S, Matsuishi E, Kawano F, Izumi Y, Uike N, Utsunomiya A, Saburi Y, Shibuya
T, Imamura Y, Hanada S, Okamura S, Gondoh H, Kelompok Studi Organisasi Hematologi Kyushu untuk Perawatan (K-HOT) (2002) Pengobatan cefepime atau carbapenem untuk neutropenia demam sebagai agen tunggal sama efektifnya dengan kombinasi sefalosporin generasi ke-4 + aminoglikosida: studi banding. Am J Hematol 71:248–255
15. Yasuda T, Suzuki R, Ishikawa Y, Terakura S, Inamoto Y, YanadaM, Nagai H, Ozawa Y, Ozeki K, Atsuta Y, Emi N, Naoe T (2013) Uji coba terkontrol acak yang membandingkan ciprofloxacin dan cefepime pada pasien neutropenia demam dengan keganasan hematologi. Int J Menginfeksi Dis 17:e385–e390
16. Feld R, DePauw B, Berman S, Keating A, Ho W (2000) Meropenem versus ceftazidime dalam pengobatan pasien kanker dengan demam neutropenia: uji coba secara acak, double-blind. J Clin Oncol Mati J Am Soc Clin Oncol 18:3690–3698 17. Kwon KT, Cheong HS, Rhee JY, Wi YM, Ryu SY, Heo ST, Moon CS, Ki HK, Kim KH, Jung CW, Peck KR, Song JH (2008) Panipenem versus cefepime sebagai monoterapi empiris pada pasien kanker dewasa dengan demam neutropenia: percobaan acak prospektif. Jpn J Clin Oncol 38:49–55 18. Sharma A, Lokeshwar N (2005) Demam neutropenia pada keganasan hematologis. J Pascasarjana Med 51 (Suppl 1): S42–S48 19. Dubberke ER, Hollands JM, Georgantopoulos P, Augustin K, DiPersio JF, Mundy LM, Khoury HJ (2006) Infeksi aliran darah enterokokus yang resisten vankomisin pada unit transplantasi sel induk hematopoietik: apakah yang sakit semakin sakit? Transplantasi Sumsum Tulang 38:813–819 20. Lee JH, Kim SK, Kim SK, Han SB, Lee JW, Lee DG, Chung NG, Cho B, Jeong DC, Kang JH, Kim HK (2016) Peningkatan infeksi bakteri gram negatif resisten antibiotik pada anak-anak neutropenia demam. Menginfeksi Kemo 48:181–189 21. Mandal PK, Maji SK, Dolai TK, de R, Dutta S, Saha S, Bhattacharyya M (2015) Mikroorganisme yang terkait dengan neutropenia demam pada pasien dengan keganasan hematologis di rumah sakit perawatan tersier di India Timur. Transfus Darah Hematol J India 31:46–50
Dukung Perawatan Kanker
22. Aynioglu A, Mutlu B, Hacihanefioglu A (2016) Perbandingan kemanjuran terapi piperacillin-tazobactam dan cefoperazonesulbactam dalam pengobatan empiris pasien dengan demam neutropenia. Rev Espanola Quimioter Publikasi Soc Espanola Quimioter 29:69–75 23. Böhme A, Shah PM, Stille W, Hoelzer D (1998) Piperacillin/ tazobactam versus cefepime sebagai terapi antimikroba empiris awal pada pasien demam neutropenia: studi percontohan acak prospektif. Eur J Med Res 3:324–330 24. Bash RO, Katz JA, Cash JV, Buchanan GR (1994) Keamanan dan efektivitas biaya pemulangan awal rumah sakit dari anak-anak berisiko rendah dengan kanker yang dirawat karena demam dan neutropenia. Kanker 74:189–196
25. Aquino VM, Buchanan GR, Tkaczewski I, Mustafa MM (1997) Keamanan pemulangan awal rumah sakit dari anak-anak demam tertentu dan
remaja dengan kanker dengan neutropenia berkepanjangan. Med Pediatr Oncol 28:191–195
26. Biron P, Fuhrmann C, Cure H et al (1998) Cefepime versus imipenem-cilastatin sebagai monoterapi empiris pada 400 pasien demam dengan neutropenia durasi pendek. CEMIC (Kelompok Studi Penyakit Menular pada Kanker). J Kemoterapi Antimikroba 42:511– 518
27. Jacob LA, Lakshmaiah KC, Govindbabu K, Suresh TM, Lokanatha
D, Sinha M, Vijaykumar BR, Sumathi BG, Jayashree RS (2014) Profil klinis dan mikrobiologis neutropenia demam pada tumor padat dan keganasan hematologis di pusat perawatan kanker tersier di India Selatan. Kanker J India 51:464–468
