Curs 4 L-HT

Curs 4 L-HT

A. Anemii cu răspunsul măduvei osoase inadecvat (hipo/nonregenerative) 1. Tulburări în utilizarea fierului 2. Boala medulară intrinsecă sau infiltrația medulară 3. Deficit de eritropoietină B. Anemii cu răspunsul măduvei osoase adecvat (regenerative)

1. Tulburări în utilizarea fierului ▪ anemia cronică simplă (poate fi normocromă sau hipocromă) ▪ anemia sideroblastică 2. Boala medulară intrinsecă sau infiltrația medulară: ▪ anemia aplastică, eritroblastopenie pură ▪ leucemii, limfoame, mielom multiplu ▪ metastaze de carcinom 3. Deficit de eritropoietină: ▪ insuficiență renală cronică ▪ boli endocrine: mixedem, boala Addison, insuficiență hipofizară



1. Hemoragii acute 2. Anemii hemolitice



Anemiile hemolitice sunt un grup de afectiuni congenitale sau dobandite care au drept caracteristica comuna scurtarea duratei de viata a hematiilor, cu hemoliza patologica a acestora.



Scurtarea moderata a duratei de viata a hematiilor (la 30 zile, prin hemoliza patologica), determina reactia de raspuns a maduvei hematogene : maduva este capabila sa creasca de 6-8 ori productia de eritrocite prin stimularea de catre eritropoietina a precursorilor eritrocitari.



In aceasta situatie se considera ca hemoliza este compensata; anemia apare atunci cand hemoliza depaseste capacitatea de regenerare a maduvei.

 = procesul de indepartare a eritrocitelor din circulatie Hemoliza fiziologica = indepartarea eritrocitelor imbatranite (cu varsta peste 120 de zile) Eritrocitele imbatranite au urmatoarele caracteristici: -devin mai si trec mai greu prin capilarele splenice -exprima un antigen de senescenta  (glicopeptid). Acesta este recunoscut de macrofagele splenice care fagociteaza hematiile. -hemoliza extravasculara (intratisulara)  indeparteaza aproximativ 90% din eritrocitele senescente - hemoliza intravasculara 10 % 

aderenta hematiei la suprafata macrofagului, inglobarea si digestia prin formare de fagolizozmi, ce contin hidrolaze lizozomale.  Acestea distrug in citeva minute eritrocitul inglobat.  Hematiile normale sint fagocitate fara fi fragmentate in preralabil, iar cele patologice sint initial fragmentate, apoi fagocitate.  Din catabolizarea Hb rezulta globina, hidrolizata in aa ce vor intra in fondul comun metabolic de amino-acizia, proces responsabil de mari pierde energetice, si hemul, care este convertit in bilirubina, printr-un complex proces enzimatic. 





hemoliza fiziologica duce la eliberarea in plasma a unei mici cantitati de Hb, care este legata de o alfa2-glicoproteina de origine hepatica, denumita haptoglobina. Complexul Hb-haptoglobina este captat si metabolizat la nivelul macrofagelor, mai ales la nivel hepatic

    

actioneaza asupra tuturor eritrocitelor aflate in circulatie distrugere prematura a unui numar crescut de eritrocite pe unitatea de timp scurtarea duratei de viata a eritrocitelor ( deosebeste hemoliza patologicade cea fiziologica) cresterea compensatorie a productiei de eritrocite de catre maduva osoasa hiperplazia seriei eritrocitare (in detrimentul zonelor de maduva grasa care se restrang) cu o crestere de pana la 7 ori mai mare decat valorile bazale (normale) si cresterea numarului de reticulocite.

Hemoliza compensata = distructie cronica compensata in totalitate deproductia de eritrocite Hemoliza decompensata = distructia este mai mare decat productia de

reticulocitoză macrocitoză aspectul frotiului de sânge:    policromatofilie    punctaţii bazofile    eritroblaşti    poichilocitoză Examenul MO : hiperplazia seriei eritroicitare Creşterea turnover-ului fierului plasmatic

Este mediata de fagocitarea eritrocitelor in macrofage unde are loc: - liza eritrocitelor -precipitarea intracelulara a Hb Componentele structurale ale eritrocitelor fagocitate sunt recuperate pentru noi sinteze: - globina⇒ sinteza de noi aminoacizi - Hemul ⇒ Fe reintra in circuit ⇒ inelul protoporfirinic ⇒bilirubina















Ca urmare a distrugerii tisulare a hematiilor de catre sistemul monocitarmacrofagic, rezulta bilirubina indirecta, neconjugata. Datorita insolubilitatii in apa, bilirubina indirecta va fi atasata la albumina plasmatica si transportata astfel la ficat. La acest nivel are loc conjugarea bilirubinei cu formarea bilirubinei conjugate excretata in caile biliare si apoi in intestin. Sub actiunea florei bacteriene din ileonul terminal si colon bilirubina conjugata este convertita in urobilinogen. Un procent de 10-20% din urobilinogen este reabsorbit si intra in circuitul hepato-entero-hepatic, iar o cantitate mica se filtreaza la nivel glomerular cu aparitia in urina. Cantitatea ramasa in intestin va fi excretata in materiile fecale sub forma de stercobilinogen. Ficatul sanatos are capacitatea de a prelua si conjuga o cantitate crescuta de bilirubina in starile de hemoliza. Exista totusi o limita care, daca este depasita, va detrmina cresterea nivelului plasmatic al bilirubinei indirecte. Cand rata de distructie a hematiilor este excesiva cantitatea  de urobilinogen din fecale este crescuta iar acestea vor avea o culoare mai inchisa; de asemenea se produce o crestere a urobilinogenului excretat prin urina .



Bilirubina este un tetrapirol liniar si liposolubil produs in macrofage prin catabolismul enzimatic al fractiunii hem din diversele hemoproteine.



Principala sursa de bilirubina provine din catabolizarea hemoglobinei eliberata din hematiile imbatranite si captate de marofge; se mai adauga hemoproteine hepatice (citocromi, oxidaze, catalaze) care desi sunt in cantitate mai redusa decat hemoglobina, au o viteza de reimprospatare extrm de rapida. contributia acestor hemoproteine si a mioglobinei la producerea bilirubinei este de importanta redusa.



Distructia intramedulara a elementelor celulare le seriei rosii, contribuie in proportie de 10-15% la formarea de biliubina, dar acest proces se accentueaza in cazul eitropoezei ineficiente cu distructia intramedulara a elementelor eritronului inainte e a fi lansate in circulatie (anemii megaloblastice, talasemii, etc)







implica intr-o prima etapa ruperea puntii meten a hemului , sub actiunea unui sistem enzimatic numit hemoxigenaza, rezultand biliverdina, care se desprinde de pe proteina fixatoare , eliberandu-se si fierul. Intr-o etapa ulterioara biliverdina se transforma in bilirubina sub actiunea biliverdinreductazei. Transformarea hemului in bilirubina la nivelul macrofagelor decurge relativ rapid in decurs de 2-3 ore, asfel ca in anemiile hemolitice se ajunge de regula la hiperbilirubinemie.

Bilirubina formata in macrofage, ajunge in plasma unde se leaga reversibil de albumina serica , capacitatea maxima este de doi moli de bilirubina la un mol de albumina.  fixarea previne o difuzare anarhica a bilirubinei in diverse tesuturi. Fixarea bilirubinei pe albumina si mentinerea ei in compartimentul intravascular, captarea selectiva in hepatocite si glicuronoconjugarea au o deosebita importanta fiziologica, intrucat bilirubina neconjugata produsa in macrofage, fiind liposolubila ar putea difuza, prin membranele lipoidice ale celulelor, exercitand efecte toxice in special asupra celulelor nervoase din nucleii cenusii de la baza creierului. 

Datorita dispozitiei discontinue a celulelor endoteliale si a membranei bazale de la nivelul capilarelor sinusoidale , care marginesc cordoanele de hepatocite, moleculele de albumina incarcate cu bilirubina din sangele circulant vin in contact direct cu celulele hepatice, iar prin intermediul unor molecule proteice din membrana hepatocitelor, bilirubina este captata si internalizata in citoplasma unde este fixata de anumite proteine denumite ligandine. Bilirubina are o afinitate mai mare de ligandine decat albumina serica.  Bilirubina este supusa procesului de glicuronoconjugare, proces prin care bilirubina devine hidrosolubila si nu mai poate difuza inapoi in plasma prin membrana lipidica a celulelor. 

Procesul de glicuronoconjugare a bilirubinei este catalizat de bilirubin-glicuroniltransferaza , localizata la nivelul microsomilor celulelor hepatice. Acidul glicuronic este donat de nucleotidul uridin difosfat acid glicuronic (UDPGA), care la randul sau este format prin dehidrogenarea uridin-difosfatglucozei (UDPG) :  UDPG +2NAD ----UDP dehidrogenaza -------> UDPGA = 2 NADH + 2H+  2UDPGA+bilirubina -------glicuroniltransferaza ---->bilirubindiglicuronid+2UDP 

Bilirubina glicuronoconjugata este hidrosolubila prin adausul de grupari polare , iar apoi este secretata in canaliculele biliare printr-un mecanism de transport energodependent si saturabil.  Mecanismele de captare, conjugare si eliminare in bila a bilirubinei , pot fi depasite cand aportul de bilirubina spre ficat este excesiv => cresterea bilirubinei neconjugate (indirecte) in sange. 

Biliruina glicuronoconjugata revarsata cu bila in intestin, este un produs de deseu care nu este reabsorbit de mucoasa intestinala, astfel ca nu se poate vorbi de un circuit enterohepatic al bilirubinei (spre deosebire de acizii biliari)  La nivelul colonului are loc un proces de hidroliza a bilirubindiglicuronidului sub actiunea unei betaglicuronidaza bacteriene, iar biliruina eliberata sufera un proces de reducere, dand nastere unei serii de compusi tetrapirolici incolori care poarta denumirea de colectiva de urobilinogeni. 

O fractiune de 20% din urobilinogeni se reabsoarbe la nivelul mucoasei colonului si patrunde in circulatia portala.  Ajunsi la ficat urobilinogenii sunt rapid captati si excretati in bila printr-un proces activ energodependent.  Doar mici cantitati de urobilinogeni (0-4mg/24 ore) scapa in vena suprahepatica sau ajung in circulatia sistemica prin plexurile venoase hemoroidale si sunt astfel eliminate prin urina . Cea mai mare parte a urobilinogenului se elimina prin fecale, iar prin oxidare se transforma in stercobilina care imprima scauneler culoarea bruna. 





 

Dozarea bililirubinei conjugate, posthepatica, postmicrozomala : reactiv diazo (acid sulfnilic si nitrit de sodiu); =>bilirubina directa; reprezinta 4% din bilirubina totala. Dozarea bilirubina neconjugata, prehepatica, premicrosomala: nu reactioneaza cu reactivul diazo decat dupa tratarea serului cu alcool metilic sau in prezenta unor acceleratori de reactie (cofeina, benzoat de sodiu, salicilat, antipirina, acetamida)=> billirubina indirecta Dozrea biliruinei totale cu reactiv diazo in prezenta metanolului sau a acceleratorilor; nivel normal 0,3-1mg/dl. Dozarea urobilinogenului urinar; reactiv Erlich; nivel normal aproape nedetectabil.

Accelerarea degradarii hemoglobinei din hematiile circulante sau din elementele intramedulare ale seriei eritrocitare poate depasi capacitatea ficatului de a capta, glicuronoconjuga, si elimina prin bila bilirubina produsa in exces.  In astfel de cazuri durata de viata a hematiilor poate sa scada de la 120 de zile la 20 de zile, iar cantitatea de hemoglobina degradata zilnic creste dela 6,7 grame la 40 de grame , iar productia de bilirubina creste de la 200250mg/zi la 1500mg/zi , dar nivelul seric al bilirubinei totale rareori depaseste concentratia de 2-3 mg/dl. Acest fapt se datoreaza capacitatii mari a ficatului de a depura bilirubina neconjugata . 





In cursul icterelor hemolitice creste in ser bilirubina totala si bilirubinsa neconjugata, urina fiind lipsita de pigmnti biliari (bilirubina). Pe de alta parte eliminarea excesiva de bilirubina conjugata in intestin se insoteste de producerea unor cantitati mari de urobilinogeni, respectii stercobilina, astfel incat materiile fecale devin hipercolorate , iar urobilinogenul urinar se pozitiveaza.

- se produce intr-un numar mai mic de cazuri - eritrocitele sunt lizate in circulatie si  elibereaza hemoglobina direct in plasma - hemoglobina libera disociaza in dimeri α si β, care vor fi eliminati din circulatie prin doua mecanisme: 1) legarea de proteine transportoare: haptoglobina, hemopexina, albumina serica 2) eliminarea renala - dimerii de Hb αβ liberi in plasma => coloratia roz a plasmei

Hb eliberata prin liza intravasculara se leaga la haptoglobina. Haptoglobinele sunt o familie de glicoproteine sintetizate in ficat si capabile sa lege hemoglobina, un mol de haptoglobina poate lega doi moli de hemoglobina, acest complex este apoi rapid captat din circulatie e catre macrofage, se previne astfel o pierdere de fier pe cale urinara. Concentratia serica este de 50-200  mg/dl, existand mai multe tipuri de haptoglobine deteminate genetic di avand utilitate in medicina legala. Timpul de injumatatire al haptoglobinelor din plasma este de 5 zile, dar sub forma de complex cu hemoglobina, timpul de injumatatire se reduce la 9-30 minute, Determinarile de haptoglobina furnizeaza reltii asupra unui proces de hemoliza, prin scaderea acesteia.

Complexele Hb- haptoglobina formate in sange, nu pot trece de filtratul glomerular, fiind apoi progresiv captate de macrofage.  Daca este depasita capacitatea de combinare a haptoglobinei, o parte din hemoglobina ajunsa in plasma se transforma in methem (hem oxidat Fe3+), care se desprinde de pe hemoglobina si se cupleaza cu hemopexina, complexele methem-hemopexina fiind apoi captate si metabolizate.  Aceste mecanisme tind sa previna o precipitare a hemoglobinei in tubii uriniferi si limiteaza pierderile de fier pe cale urinara. 

•Dimerii de Hb αβ care nu se leaga de haptoglobina sufera un proces de oxidare a Fe (Fe 3+) si dezasamblare in methem si globina •Methemul se combina cu hemopexina • Concentratia serica a hemopexinei = 50- 100mg/dl) Dupa ce moleculele de hemopexina sunt saturate, methemul se leaga de albumina pentru a forma methemalbumina • Albumina + methem ⇒ methemalbumina (culoare bruna a plasmei) • Albumina nu poate transfera methemul in hepatocit si persista in circulatie pana la aparitia altor molecule de hemopexina.

-Dimerii alpha/beta pot trece prin filtrul glomerular determinand hemoglobinuria. - O parte din acestia sunt captati de proteine si suni transportati la ficat unde sunt catabolizati pana la bilirubina libera.  - O alta parte sunt reabsorbiti de celulele epiteliale din tubii proximali renali , unde sunt sunt degradati , iar fierul ramane depozitat ca hemosiderina. - Celulele epiteliale tubulare din stratul superficial, prin descuamare ajung in urina finala si in sedimentul urinar - Hemosiderina, poate fi detectata se detecteaza in sedimentul urinar prin coloratia Perls – hemosiderurie (hemosiderina urinara )

-hemosiderinuria reflectă faptul că hemoglobinemia a fost recentă. -Excreţia urinară a fierului poate fi detectată la câteva zile după un episod acut de hemoliză intravasculară şi poate persista o periodă de timp după încetarea acestuia (mai multe săptămâni). -În majoritatea situaţiilor asociate cu hemoliză intravasculară cronică excreţia urinară a fierului este o manifestare constantă, în timp ce hemoglobinuria apare intermitent. -Dacă hemoglobina nu poate fi absorbită la nivelul celulelor tubulare renale apare hemoglobinuria.

-Hb este decelata in plasma si urina cateva ore=> hemoglobinemie si hemoglobinurie -Scaderea haptoglobinei dureaza cateva zile - Hemosiderina urinara dureaza cateva saptamani=indicator valoros al hemolizei intravasculare cronice -hemoliza intravasculara busca si masiva ⇒ mecanismul de resorbtie este depasit⇒Hb in urina finala⇒urina rubinie (hemoglobinurie)

      

hemoglobinemie hemoglobinurie hemosiderinurie methemoglobinemie scaderea haptoglobinei scaderea hemopexinei cresterea LDH

 Hemoglobina

nu se elibereaza in plasma nu exista hemoglobinemie, hemoglobinuria, hemosiderinurie, cresterea bilirubinei indirecte  cresterea eliminarilor de monoxid de carbon (in aerul expirat)  cresterea urobilinogenului urinar  cresterea eliminrilor de stercobilina (scaune colorate)

A. CONGENITALE B. DOBÂNDITE

● Defect structural de membrană: sferocitoza, ovalocitoza ● Deficit enzimatic care produce instabilitate de membrană: - prin reducerea potențialului redox: deficitul de glucozo-6fosfat-dehidrogenaza (G6PD) - prin reducerea producției de energie: deficitul de piruvatkinază (PK) ● Anomalii ale hemoglobinei - defect de sinteză a globinei: talasemiile - defect de structură a globinei: siclemia

● Imune: - boala hemolitică a nou-născutului - post-medicamentoasă - transuzie incompatibilă - anemia hemolitică autoimună (AHAI) ● Neimune: - defect de membrană: hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) - distrucție mecanică: ▪ valve cardiace artificiale ▪ stenoze valvulare strânse ▪ hemoglobinuria de marș ▪ anemia hemolitică microangiopatică - CID - PTT, sindrom hemolitic uremic - hipertensiune malignă - vasculite -infecții: malaria  

 -Este o boală ereditară cu transmitere autosomal-dominantă. -Cauza bolii este scăderea cantității de spectrină din membrana eritrocitară. Spectrina, o proteină cu greutate moleculară mare și structură dimerică, este principalul constituent al citoscheletului eritrocitului. Acesta este atașat de membrană prin intermediul a două proteine transmembranare, ankirina și glicoforina C. -Integritatea citoscheletului este esențială prin menținerea deformabilității și elasticității hematiei, care trebuie să străbată capilare cu diametrul mai mic decât diametrul propriu de 8 μm.

Deficitul de spectrină este rezultatul fie al unui deficit de sinteză a spectrinei, fie al unui deficit de ankirină, fie producției unei spectrine anormale.  Consecința este destabilizarea stratului lipidic al membranei eritrocitare cu pierdere de lipide, reducerea suprafeței eritrocitare și modificarea morfologiei eritrocitare din biconcavă în sferică. Rezultă astfel eritrocite mici, sferice, rigide care, în capilarele splenice al căror diametru este foarte mic, până la 2 μm, vor suferi în continuare pierderi de membrană (condiționare splenică), urmând a fi în cele din urmă, lizate la acest nivel 

DATE DE LABORATOR ● Pe frotiu se constată un număr mare de microsferocite (20-25% din E sunt sferocite). ● VEM este scăzut dar CMHE este crescută. ● Rezistența globulară osmotică este foarte scăzută. ● Autohemoliza este crescută. ● Reticulocitoză (absentă în crizele aplastice) ● Semne de regenerare: policromat., resturi nucleare (corpi Jolie, inele Cabot), eritroblaşti, curba Price-Jones cu 2 vârfuri, hiperplazei eritroidă

Este o boală rară, în care cel puțin 25% din eritrocite au aspect ovalar, eliptoidal (eliptocite).  Defectul corpuscular este tot la nivelul spectrinei, identificându-se până în prezent 10 variante de EE, în funcție de tipul deficitului (cantitativ, calitativ, deficit de polimerizare, etc).  Diagnosticul este complicat de faptul că procente mici de eliptocite pot fi observate și la subiecți sănătoși, sau în alte afecțiuni cum sunt deficitul de fier, talasemiile, siclemia, sindroamele mielodisplazice.    

a. DEFICITUL DE GLUCOZO-6-FOSFAT DEHIDROGENAZĂ (G6PD)   Eritrocitul își derivă energia din oxidarea directă a glucozei (glicoliză). G6PD este enzima cheie a unei derivații a glicolizei, șuntul pentozo-fosfat, responsabil de transformarea NADP+ în NADPH, agent reducător puternic, coenzimă a glutationreductazei.



Glutationul este un tripeptid produs de eritrocit, care în forma sa redusă (GSH) este capabil să neutralizeze oxidanți puternici de tipul radicalilor liberi de oxigen (peroxidul de hidrogen sau superoxidul), produși toxici eliberați uneori în organism, mai ales în infecții, după unele medicamente, alimente, chimicale. Prin transformarea în forma sa oxidată (GSSG), GSH este capabil să preia stresul oxidativ, prevenindu-se astfel oxidarea Hb. Regenerarea GSH se face printr-o reacție în care NADPH este donatorul de hidrogen.

● GSH+H2O2--------Glutation peroxidaza-------GSSG+H2O ● GSSG+NADPH--------Glutation reductaza-------GSH+NADP ● NADP+G6P--------G6PDH------6PG+NADPH  

Eritrocitul conține și alte enzime antioxidante (superoxid dismutaza, catalaza), însă cel mai important mecanism este sistemul NADPH-GSH. Gena pentru G6PD se află pe cromozomul X. Ca urmare deficitul manfest de G6PD apare aproape exclusiv la bărbați. La femeile heterozigote, există procente variabile de hematii deficitare în G6PD, în funcție de proporția de cromozomi X normali și anormali inactivi în timpul embriogenezei (lionizare).

DIAGNOSTIC ● Se face apreciind activitatea G6PD eritrocitare, prin măsurarea producției de NADPH. ● Testarea semicantitativă nu este adecvată pacienților din episodul post-hemolitic. ● Orice pacient trebuie reexaminat pentru confirmare prin metoda cantitativă

Sunt un grup de boli congenitale, caracterizate prin anomalii calitative de structură a globinei (hemoglobinopatii) sau anomalii cantitative în sinteza globinei (talasemii). Deși majoritatea acestor anomalii evoluează cu anemie hemolitică, există și entități în care principala caracteristică hematologică este poliglobulia.  

Înlocuirea acidului glutamic cu valina în poziția 6 a lanțului β al moleculei de globină, are consecințe dramatice: hemoglobina mutantă HbS (α2β2) se comportă normal în forma sa oxigenată, însă în forma sa deoxi polimerizează, alterând prin această formă și deformabilitatea hematiei.  Pasajul hematiilor deformate (în seceră) și rigide în microcirculație (arteriole și capilare) este dificilă. Consecința este blocajul microcirculației cu hipoxie în teritoriul respectiv, eliberarea locală ai unor mediatori ai inflamației (TNFα, factor von Willebrand, activator umoral al plachetelor) cu propagarea și autointreținerea fenomenelor ocluzive.  O altă consecință a modificării de formă și deformabilitatea hematiilor, este hemoliza extravasculară. 

  Starea de heterozigot este aproape întotdeauna clinic benignă. Aproximativ 8% din afro-americani prezintă această tară. Frecvența mare pare să fie rezultatul unei selecții pozitive pe parcursul evoluției, HbS oferind un grad de protecție împotriva malariei. Tabloul clinic și hematologic este de obicei normal. La unii pacienți poate să apară o hipostenurie (Secretia de urina cu densitate mica, indeosebi in 'nefrita cronica ) prin leziuni la nivelul porțiunii interne a medularei renale, care datorită unor condiții locale (hipoxie și hiperosmolaritate) poate favoriza siclizarea. Importanța tarei rezidă însă și în faptul că acești pacienți sunt purtători de anomalie.

● Hb, Ht scăzute, reticulocite crescute (10-25%). ● Celule în seceră, poichilocitoză, celule în semn de "tras la țintă", corpii Howell-Jolly, eritroblaști în sângele periferic. ● Neutrofilie. ● Trombocite normale sau crescute. ● Modificări biochimice: - hiperuricemie - hiperbilirubinemie indirectă - transaminaze, LDH moderat crescute - retenție azotată.

În formele homozigote, tabloul clinic •crize vaso-ocluzive repetate, •anemie, •Icter și hematologic (hematiile în seceră) este sugestiv. HbS poate fi detectată prin electroforeză. În ultimul timp a fost pus la punct diagnosticul prenatal al siclemiei, prin metode de genitică moleculară, pe celule din lichidul amniotic, chiar la 7-10 săptămâni de gestație.

Talasemiile sunt boli ereditare caracterizate prin mutații la nivelul genelor care codofică sinteza globinei, cu scăderea sau abolirea sintezei anumitor tipuri de lanțuri globinice. În funcție de tipul de lanț deficitar distingem: 1. α-talasemiile cu scăderea (α+) sau absența (α0) lanțurilor α. 2. β-talasemiile cu scăderea (β+) sau absența (β0) lanțurilor β. 3. δβ-talasemiile, cu scăderea sau absența, atât a lanțurilor β cât și a lanțurilor δ. 4. persistența ereditară a hemoglobinei fetale (α2γ2). Această afecțiune nu produce simptomatologie clinică.

EPIDEMIOLOGIE ● Talasemiile sunt cele mai frecvent întâlnite boli genetice. ● Frecvența este cea mai mare, ca și în cazul siclemiei, la populația de culoare și la populațiile din zona mediteraneană, aceasta datorându-se, ca și la siclemii, unei rezistențe la malarie, ceea ce în timp a dus la selecționare preferențială a heterozigoților.



  

Hb normală a adultului, HbA, este formată din două lanțuri α și două lanțuri β. Lipsa totală a lanțurilor α este incompatibilă cu viața, în schimb cele β se pot înlocui cu lanțuri γ, dând naștere la Hb fetală (HbF) α2γ2, sau cu lanțuri δ, rezultând HbA2, α2δ2. În mod normal, Hb adultului este formată predominant din HbA (95.5-97.5%), HbA2 se găsește în procent de 1.5-3.5%, iar HbF în procent de până 1%. Producția deficitară de lanțuri globinice are urmâtoarele consecințe: a. Hb care se formează este insuficientă, rezultând hipocromie și microcitoză. b. Lanțurile globinice normale, a căror sinteză continuă la parametri normali, fie vor precipita (mai ales in β-talasemii), fie vor forma tetrameri hemoglobinici anormali (în special în αtalasemii). Aceste modificări predispun la hemoliză.

● Gena pentru lanțul α se găsește pe cromozomul 16, existând câte două locusuri distincte pe fiecare cromozom. α-Talasemiile apar mai frecvent prin deleția a unul, două, trei sau patru locusuri genice, sau mai rar, prin mutații la aceste nivele care dau naștere unor lanțuri α anormale. ● Tipurile de α-talasemie se definesc prin numărul de gene afectate:

- α-Talasemia 2, sau starea de "purtător silențios", rezultă din deleția unui singur locus (αα/α-). Pacienții sunt asimptomatici, dar transmit defectul. Este foarte frecventă la populația de culoare. - α-Talasemia 1, rezultând din deleția a două locusuri de pe același cromozom (αα/--). Apare anemie moderată, microcitară, hipocromă, fără hemoliză semnificativă. Este foarte rară la populațiile negre, mai frecventă la asiatici și mediteraneeni.

- Boala HbH apare la copiii din părinți cu α-talasemie 1 și respectiv αtalasemie 2, rezultând un defect de 3 locusuri (α-/--). Astfel se formează foarte puțină hemoglobină normală, iar lanțurile β în exces formează HbH (β4), care se comportă ca o hemoglobină instabilă, cu hemoliză moderată sau severă, exacerbată de stresurile oxidante. - Hidrops fetalis cu Hb Barts apare la copii la care ambii părinți au αtalasemie 1, cu deleția astfel a tuturor locusurlor pentru lanțul α (--/--). Deoarece sinteza de lanțuri β se manifestă doar după naștere, se vor acumula în exces lanțurile γ, formând tetrameri (γ4Hb Barts). Hb Barts se comportă ca o hemoglobină cu afinitate foarte mare pentru oxigen, având ca efect lipsa de oxigenare a țesuturilor. De obicei feții mor in utero, cu insuficiență cardiacă congestivă gravă (hidrops). Boala HbH și hidropsul fetal apar foarte rar la populatia de culoare dată fiind raritatea αtalasemiei 1. - Deleția câte unui locus de pe fiecare cromozom (α-/α-). Este mai frecventă la populațiile de culoare, fiind de obicei asimptomatică.

DIAGNOSTIC  Se bazează pe evidențierea •hemolizei, •pe frotiul sanguin a unei anizocitoze, cu predominența hematiilor hipocrome microcitare și prezența în exces a hematiilor în semn de tras la țintă. •la electroforeza Hb se evidențiază HbH și Hb Barts.

Gena pentru lanțul β se găsește pe cromozomul 11 existând câte o singură alelă pe fiecare cromozom. Se cunosc aproximativ 50 de mutații care cauzează sinteza deficitară de lanțuri β, corespunzând unor variate grupuri etnice. Boala este mai frecventă la populațiile asiatice, africane și din bazinul mediteraneean. Frecvența mai mare în aceste zone pare să se coreleze, ca și în cazul altor hemoglobinopatii, unei rezistențe crescute la infecția cu agentul malariei, Plasmodium falciparum. Reducerea sau absența lanțurilor β poate duce la scăderea Hb normale, cu apariția microcitozei și hipocromiei

Lanțurile α libere precipită, fiind insolubile. Precipitatele de lanțuri α sunt toxice pentru eritroblaști, determinând distrugerea lor intramedulară. Precursorii care reușesc să se diferențieze dau naștere unor hematii deficienta, care vor fi distruse rapid în circulație, mai ales în splină. Așadar în β-talasemii, anemia este rezultatul intricării mai multor mecanisme: reducerea sintezei de Hb, eritropoieză ineficientă și hemoliză. Anemia stimulează producția de eritropoietină (Epo), cu hiperplazia precursorilor eritroizi, deseori cu invadarea corticalei osoase sau apariția unor focare de hematopoieză extramedulară.

În funcție de gradul afectării se descriu 3 forme clinice: ● β-talasemia tară ● β-talasemia intermedia ● β-talasemia major (boala Cooley) β-Talasemia tară apare la heterozigoţi iar formele intermedia şi major apar la homozigoţi. Diferenţierea între formele major şi intermedia este pur clinică, formele intermediare fiind considerate acelea care nu necesită transfuzii sistematice. Aceasta derivă probabil din tipul mutaţiei genetice, unele mutaţii ducând la o scădere mai accentuată a producţiei de lanţuri β (formele β0) decât altele (formele β+).

În forma majoră diagnosticul este de obicei evident, bazat pe debutul din prima copilărie, microcitoză, hemoliză, aspectul osos caracteristic, organomegalii, hemocromatoză.  În tabloul hematologic periferic, pe lângă microcitoză apar în mod caracteristic hematiile „în semn de tras la ţintă”, punctaţiile bazofile în hematii, eritroblaşti.  Rezistenţa globulara este crescută.  Medulograma relevă hiperplazia seriei eritrocitare, iar la coloraţia Perls, exces de fier. Sideremia este crescută. 





 

La heterozigoţi diagnosticul este mai dificil, fiind sugerat de prezenţa unei microcitoze importante (VEM<75fl) la un bolnav cu anemie moderată (Ht>30%), în prezenţa unei sideremii si feritine normale. Diagnosticul diferenţial în aceste cazuri se face cu anemia feriprivă, unde de obicei un VEM<75fl este asociat cu un Ht<30%, iar sideremia şi feritina sunt scăzute. Pentru diagnosticul de certitudine este necesară electroforeza hemoglobinei. Aceasta indică scăderea HbA şi creşterea HbA2 peste 4%. Mai rar apare creşterea HbF cu HbA2 normală sau absentă, ca în cazul talasemiei δβ. Foare rar se descriu alte forme de talasemii ca de exemplu Hb Lepore în care lanţul non-α este rezultatul fuziunii lanţurilor δ şi β.