Curs 3 L-HT

Curs 3 L-HT

Sunt anemii caracterizate de prezența hematiilor hipocrome, microcitare pe frotiu, VEM scăzut, HEM scăzut, CMHE scazut/normal.

1. Anemia feriprivă 2. Afecțiuni hemoglobinice congenitale 3. Anemia secundară bolilor cronice (anemia cronică simplă) și anemia din insuficiența renală cronică 4. Anemii sideroblastice (afectiuni ale sintezei de hem si porfirina)

1. Număr de hamatii, Hb, Ht, calculul VEM, HEM, morfologia hematiilor 2. Număr de trombocite, reticulocite 3. VSH 4. Sideremia 5. Capacitatea totala de fixare a Fe și/sau siderofilina(transferina) 6. Feritina serică

1. Elecroforeza Hb cu determinarea valorilor HbA2, HbF 2. Examenul măduvei osoase, urmărind: morfologia precursorilor eritrocitari rezervele de fier (la colorația Perls) 3. Investigații date de de constatările clinice, pentru excluderea insuficienței renale, a bolilor de colagen, a infecțiilor.

Deficitul de fier este cea mai frecventă cauză de anemie. ETIOPATOGENIE I. Metabolismul fierului A. Distribuția fierului în organism. 1. Hemoglobina 2. Fierul de rezervă 3. Compartimentul de transport 4. Fierul din mioglobină 5. Fierul din enzime și citocromi

1. Hemoglobina reprezintă compartimentul principal de distribuție al fierului. 0,34% din greutatea hemoglobinei este reprezentată de fier, la adult înseamnă aproximativ 2g. 2. Fierul de rezervă se găsește sub 2 forme: feritină și hemosiderină. La bărbați rezervele însumează aproximativ 1g iar la femei între 0 si 0,5g.

Feritina este formată dintr-o parte proteică, apoferina, care înconjoară un nucleu cristalin compus din aproximativ 2500 molecule de hidroxid feric (FeOOH). Concentrația normală a feritinei este de 50-250μg/l la bărbați și 20-50μg/l la femei, Feritina reprezinta un indice indirect valoros al rezervelor de fier.

Hemosiderina este un derivat insolubil al feritinei format prin agregarea feritinei cu pierderea de molecule de apoferină. Majoritatea rezervelor de fier se găsesc în celulele sistemului monocitar-macrofagic din splină, ficat, noduli limfatici și măduvă osoasă.

Depozitele medulare de hemosiderina sunt evidentiate cu coloratia Perl's







Compartimentul de transport este reprezentat de fierul plasmatic legat de transferină (siderofilină). Transferina este constituită dintr-o parte proteică, apotransferina care poate lega 2 atomi de Fe3+. În mod normal o treime din situsurile de Fe3+ sunt ocupate. Transferina joacă un rol atât în preluarea fierului în epiteliul intestinal cât și în cedarea acestuia în precursorii eritrocitari. Compartimentul de transport al fierului este estimat la 3mg, concentrația plasmatică fiind de 80-120 μg/dl. Transferina poate fi dozată imunologic (normal 300350mg/dl) sau apreciată indirect, prin capacitatea totală de fixare a fierului (CTFF), normal de 300-360 μg/dl (transferina *1,27).



Fierul din mioglobină, din mușchii scheletici și miocard însumează aproximativ 130 mg.



Fierul din enzime și citocromi reprezintă în jur de 8 mg. Aproximativ jumătate din enzimele ciclului Krebs au fier în centrul lor activ.

●

●

●

are loc mai ales la nivelul duodenului și în mai mică măsura în celelalte segmente ale tubului digestiv. Fierul anorganic se absoarbe în forma Fe2+, dar fierul conținut in hem (ca de exemplu cel din carne) se poate absorbi și în forma Fe3+. Cantitatea de fier absorbit crește cu aportul, deși procentul scade o dată cu creșterea dozelor. La persoanele sănătoase, aproximativ 10% din fierul alimentar este absorbit (în jur de 1 mg/zi).

●

●

● ●

●

Transferina-Fe3+ se leagă de receptorii pentru transferină de pe suprafața precursorilor eritrocitari din măduvă, complexul transferinăreceptor fiind ulterior internalizat, cu eliberarea Fe3+ în citosol. în citosol. este redus la Fe2+, fiind transportat în mitocondrie, unde, pornind de la protoporfirină și fier se sintetizează hemul. Hemul este eliberat în citosol si se va încorpora în hemoglobină. Atunci când se sintetizează suficientă hemoglobină, celula își pierde nucleul și este eliberată în circulație. Durata de viață a hematiei este de 120 zile. În mod normal aproximativ 25 ml de hematii senescente sunt distruse zilnic în sistemul monocitar macrofagic, eliberându-se 25 mg de fier, din care în jur de 25 mg sunt reutilizate pentru sinteza de noi molecule de hemoglobină.

●

●

Bărbații pierd cam 1 mg fier pe zi, mai ales prin scaun, cantități infime pierzându-se prin urină sau sudoare. Femeile pierd în plus până la menopauză 40-50 mg de fier lunar prin menstruații, la care se adaugă hemoragiile post-partum.

Stadiile deficitului progresiv de fier 1.

2.

3. 4. 5. 6. 7.

Epuizarea rezervelor, stadiu în care sideremia și hemoglobina sunt normale, doar feritina fiind scăzută. Scăderea sideremiei. Creșterea capacității serului de a lega Fe. Scăderea VEM și HEM. Apariția de microcite hipocrome pe frotiu. Instalarea sindromului anemic. Scăderea CMHE. Apariția de modificări ale tegumentelor și fanerelor.

A. Pierderi pe diferite căi B. Malabsorbție: enteropatii cronice, celiakie, gastrectomie C. Necesități crescute: prematuritatea, gemelaritatea, sarcina, sportivi de performanță D. Aport inadecvat: regim alimentar vegetarian, malnutriție

Anemie feriprivă idiopatică NU există; este obligatorie căutarea cauzei anemiei.

● Anemie hipocromă, microcitară (VEM redus, HEM redusă, CMHE moderat redusă). ● Semne directe ale deficitului de fier: Sideremie scăzută CTFF și transferina (siderofilina) crescute Feritina scăzută

Medulograma – la colorația Perls – rezerve medulare de fier absente. – mai puțin de 10% din eritroblaști sunt sideroblaști. Se pot întâlni modificări ale eritroblaștilor : multinuclearitate, fragmentare nucleară, punți internucleare, cariorexis, nuclei înmuguriți.

● Număr normal sau scăzut de reticulocite. ● Frecvent trombocitoză. ●Protoporfirina eritrocitară liberă (PEL) crescută.

●

●

●

Transferina - beta globulina sintetizata de ficat , 260 mg/dl poate transporta 1, maximum 2 atomi de fier/molecula In mod normal transferina este saturata cu fier doar in proportie de 1/3 Cantitatea de fier care ar putea fi transportata de transferina daca aceasta ar fi in totalitate saturata cu fier - 330 μg/dl

Protoporfirina este molecula sintetizata in mitocondrii, careia i se adauga fier pentru a forma hemul. ● Nivelul protoporfirinei din eritrocite este si el un indicator fidel al eritropoiezei feriprive. ● Nivelurile mai mari decat cele normale indica o insuficienta a disponibilitatilor de fier necesare pentru sinteza hemului in precursorii celulelor eritroide. ● Valorile normale sunt mai mici de 0.53 micromoli/L (30 micrograme/dL) de globule rosii, in timp ce pacientii cu deficit de fier au valori mai mari de 1.77 micromoli/L (100 micrograme/dL). Nivelul protoporfirinei creste, de asemenea, la copiii expusi la plumb, reflectand inhibitia hem-sintetazei, enzima necesara pentru formarea hemului.

● Feritina scăzută și rezervele medulare de fier epuizate apar numai în anemia feriprivă și reprezintă o condiție obligatorie pentru diagnostic. ● Diagnosticul de anemie feriprivă nu este suficient, trebuind elucidată și cauza. Nu există anemie feriprivă idiopatică.

Este o anemie normocromă normocitară sau hipocromă microcitară, de obicei moderată, care apare secundar unor: infecții și inflamații cronice, neoplazii, traumatisme, independent de alte posibile cauze (pierderi, malabsorbție, etc). Anemia cronica simpla este rezultatul mai multor mecanisme ce se intrică.

● Inflamații cronice: a.Infecții: - Tbc - Endocardite - Supurații cronice b. Colagenoze: - Lupus eritematos sistemic - Poliartrită reumatoidă - Scleroză sistemică ● Boli maligne: a. Carcinoame b. Limfoame maligne

● Agresiunea infecțioasă, imunologică, tumorală, duce la o stimulare susținută a sistemului monocitar-macrofagic, cu scăderea duratei de viață a eritrocitelor prin creșterea fagocitozei. ● Creșterea nivelului de IL1 și IL6 stimulează producția hepatică de hepcidină. Hepcidina se leagă de transportul intracelular de fier, ferroportin, blocând exportul de fier. În consecință, depozitele de fier de la nivelul macrofagelor nu mai pot fi mobilizate și utilizate la sinteza de noi molecule de hemoglobină.

● Secreția crescută de interleukină 1 (IL1) de către macrofagele active, stimulează eliberarea din neutrofile a lactoferinei, o proteină fixatoare de fier, cu reducerea în continuare a fierului utilizabil de către precursorii eritrocitari. ● IL1 și alți mediatori ai inflamației ca IFN-γ, IFN-β, TNF-α, pot duce de asemenea la scăderea capacității de compensare (realizată prin creșterea secreției de Epo), iar în unele cazuri chiar la scăderea nivelului de Epo. ● Rezultatul intervenției acestor mecanisme este scăderea fierului seric și a fierului din precursorii eritrocitari, în prezența unor rezerve crescute de fier, reducerea moderată a duratei de viață a hematiilor (80-90 de zile), în lipsa unei creșteri compensatorii a producției de eritrocite.

● Sideremie scăzută ● CTFF scăzută ● Feritină crescută ● În medulogramă, la colorația Perls se observă reducerea numărului de sideroblaști, în prezența creșterii canității de hemosiderină în macrofage. ● Protoporfirina eritrocitară liberă este crescută.







Sunt un grup de afecțiuni caracterizate prin supraîncărcare cu fier și încorporare defectuoasă în hemoglobină la nivelul precursorilor eritropoietici, cu apariția la nivel medular a sideroblaștilor inelari. Sideroblaștii inelari sunt evidențiabili la colorația Perls, aspectul fiind acela de dispunere a granulelor de fier în jurul nucleului. La microscopia electronică se observă că aceste granulații sunt de fapt mitocondrii între cristele cărora este depozitat fier.

Tulburările în utilizarea fierului duc la: o sinteză scăzută de hemoglobină cu apariția microcitozei și hipocromiei și la eritropoieză ineficientă, cu distrugerea intramedulară a precursorilor.

A. Anemii sideroblastice congenitale

B. Anemii sideroblastice caștigate 1. Toxice: după alcool, plumb, izoniazidă, cloramfenicol 2. În cadrul unor boli cronice: colagenoze, neoplazii 3. După chimioterapie cu agenți alkilanți 4. Anemia refractară cu sideroblaști inelari (ARSI)

A. Anemia sideroblastică congenitală are o transmitere legată de cromozomul X, fiind implicată o genă care controlează interacțiunea sintetazei acidului δaminolevulinic cu piridoxal-fosfatul. Acest tip de anemie poate fi corectat parțial prin doze mari de vitamina B6 (piridoxină). Se impune de asemenea tratamentul cu chelatori de fier. B. Anemiile sideroblastice dobândite legate de consumul de medicamente sau toxice, sunt reversibile la întreruperea expunerii. În tratamentul cu izoniazidă se impune administrarea profilactică a vitaminei B6.

Sunt anemii definite prin creșterea VEM peste 100 fl. Macrocitoza poate fi prezentă și înainte de instalarea anemiei. ● Macrocitoza apare în: anemiile megaloblastice alcoolism hipotiroidism hepatopatii ● Macrocitoza poate apare și în: anemiile hemolitice anemia aplastică sindoamele mielodisplazice





Megaloblastoza este un termen morfologic care descrie hematopoieza anormală caracterizată prin asincronism de maturație nucleo-citoplasmatic (precursori hematopoietici cu nuclei imaturi și citoplasmă matură). Aceasta este rezultatul direct al unui deficit în sinteza ADN, în prezența unei sinteze normale de ARN și proteine. Cea mai frecventă cauză este deficitul de vitamina B 12 și/sau acid folic. Mai rar, megaloblastoza este rezultatul unor anomalii congenitale în metabolismul purinelor și pirimidinelor sau apare după unele citostatice.

Deficitul de B12 apare într-o serie de situații asociate cu: I. Aport deficitar (malnutriție, vegetarieni) II. Malabsorbție: III. Defect de transport și utilizare a cobalaminei

În zona noastră geografică, anemia pernicioasă (AP) AddisonBiermer este cea mai frecventă afecțiune cauzată de deficitul de vitamina B12. ETIOPATOGENIE Este neclară, fiind probabil rezultatul unui conflict imunologic, mediat de autoanticorpi anti-celulă parietală și/sau anti-factor intrinsec (FI). Rezultatul este o gastrită atrofică cu malabsorbție secundară de cobalamină prin lipsa FI. Gastrita atrofică precede cu ani de zile anemia, datorită utilizării în acest timp a rezelvelor hepatice. Pentru patogeneza imună a AP pledează prezența la 70% din bolnavi a anticorpilor anti-FI, asocierea cu alte boli imune ca boala Basedow, răspunsul în unele cazuri la corticoterapie.

● anemie macrocitară, reticulocitopenie. ● leucopenie, trombopenie moderată. ● prezența pe frotiu a neutrofilelor cu nucleu hipersegmentat (cu mai mult de 5 lobi). ● măduva osoasă intens hiperplazică, predominant pe seria eritrocitară, cu prezența asincronismului de maturație la nivelul precursorilor hematopoieti (megaloblastici, metamielocite gigante). ● lacticodehidrogenaza (LDH) serică mult crescută.

● nivele crescute de homocisteină și acid metil-malonic.

● Vitamina B12 serică scăzută (<100 pg/ml). ● testul Schilling pozitiv (lipsa excreției urinare a vitaminei B12 marcată radioactiv, administrată oral, corectată după administrarea de FI). ● titru crescut al anticorpilor anti-FI și anti-celule parietale, în majoritatea cazurilor.

● Deficitul de AF este intotdeauna secundar unor stări fiziologice sau patologice asociate cu consum exagerat, aport alimentar insuficient sau metabolism defectuos. Cauzele posibile ale deficitului de AF sunt: a. Aport deficitar (alcoolici, dietă săracă în vegetale, sugari, prematuri) b. Necesități crescute ( Sarcină, copilăria, malignități, hematopoieză intensă (anemii hemolitice), exfolieri cutanate cronice (sclerodermie,psoriazis), hemodializă, hipertiroidism. c. Malabsorbtie: sprue tropicală, celiakie, medicamente (fenitoin, barbiturice). d. Metabolism deficitar: Inhibitori de dihidrofolat reductază (metothrexat, pirimetamină, triamteren, pentamidină), alcoolism, deficite enzimatice congenitale (rar).



ETIOPATOGENIE: lipsa de acid folic duce la scăderea sintezei de ADN prin scăderea deoxitimidinmonofosfatului (dTMP).



Principalul defect este apariția hematopoiezei megaloblastice.

● Tabloul hematologic este identic cu cel din AP. ● Acidul folic seric este scăzut sub 3 ng/ml. ● Vitamina B12 serică este în limite normale. ● Testul Schiling este negativ.